Karaciğer Yağını Azaltan Safra Asidi: PPARα Üzerinden Çift Yoldan Çalışıyor

Japon araştırmacılar, kilo kaybı olmadan karaciğer yağlanmasını azaltabilen bir safra asidini farelerde tanımladı. Chiba Üniversitesi’nden Takashi Miki ve ekibi, hyodeoxycholic acid (HDCA)’nin 0,25%’lik dozda kan şekerini düşürdüğü, karaciğer trigliserid içeriğini azalttığı ve yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde karaciğer fonksiyonlarını iyileştirdiği ancak vücut ağırlığını değiştirmediği bir çalışmayı Cell Reports’ta yayımladı. Çalışmaya göre HDCA’ın karaciğer yağlanmasını azaltması, kilo kaybının bir sonucu değil.

Chiba Üniversitesi’nin Cambridge Üniversitesi ile ortak projesi, ekibin diyabetik fare modelinde yağ dokusu naklinin dolaşımdaki HDCA seviyelerini yükseltmesiyle başladı. Çalışmanın kıdemli araştırmacısı ve Chiba Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanı Miki, konuyu “Bu ilginc bulgu bizi HDCA’nın olası metabolik etkilerini araştırmaya yönlendirdi” şeklinde açıkladı. Araştırmacılar, HDCA’ın etkisinin peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) adı verilen ve karaciğerde yağ asidi parçalanması için genleri açan bir nükleer reseptöre bağlandığını tespit etti; PPARα’sız farelerde HDCA artık çalışmadı.

HDCA, PPARα’ya iki ayrı yoldan ulaştı. İlkinde iNKT hücrelerini (karaciğerdeki bağışıklık hücre popülasyonu) artıran HDCA, bu hücrelerin saldırdığı interferon-γ ile PPARα’yı aktive etti. İkinci yolda ise bağırsak hormonu glucagon-like peptide-1 (GLP-1) seviyelerini yükselten HDCA’nın etkisi, GLP-1 reseptörü’sız farelerde kayboldu.

Miki, HCPLive’a yazılı bir röportajda projenin nasıl şekillendiğini, bağışıklık ve hormonal yolların PPARα’da nasıl birleştiğini ve kilo kaybı olmadan HDCA’nın etkisinin bunun nasıl çalıştığına dair ne ifade ettiğini anlattı.

HCPLive: Takımınızı karaciğer yağlanmasında hyodeoxycholic acid’ı çalışmalarına yönlendiren şey neydi ve temel bulgular nelerdi?

Takashi Miki, MD, PhD: Önceden vahşi tip yağ dokusunun yüksek yağlı diyetle tetiklenen diyabet fare modeline (InsrP1195L/+ fareleri yüksek yağlı diyetle besledik) naklinin hiperglisemiyi iyileştirdiğini bildirmiştik. Bu farelerde değişmiş bir safra asidi kompozisyonu gösterdiği için, yağ dokusu naklinin kan şekerini en azından kısmen safra asidi profilini değiştirerek düşürüyor olabileceği hipotezinde bulunduk. Gerçekten de naklin dolaşımdaki belirli bir safra asidi grubu olan hyodeoxycholic acid (HDCA) ve diğer hyocholic acid (HCA) türlerini artırdığını gördük.

Sonrasında HDCA takviyesinin yağ dokusu naklinin yararlı etkilerini yeniden üretebileceğini araştırdık. HDCA’nın hem hiperglisemiyi iyileştirdiği hem de bu farelerde yüksek yağlı diyetle tetiklenen karaciğer yağlanmasını belirgin şekilde azalttığıны bulduk. Bu bulgular, bizi HDCA’ının vahşi tip farelerde diyabetle tetiklenen karaciğer yağlanmasını önleme potansiyelini daha ileri araştırmaya yönlendirdi.

HCPLive: HDCA, her ikisi de PPARα’da birleşen bir iNKT hücresi/IFN-γ yolu ve bir GLP-1 yolu üzerinden çalışıyor. Bunlar nasıl çalışır ve bu birleşme neden önemli?

Takashi Miki, MD, PhD: Çalışmanın başında HDCA’nın GLP-1 seviyelerini artırdığını ve bunun da iNKT hücrelerini aktive ederek karaciğer yağlanmasını baskıladığı hipotezinde bulunduk. Ancak bir GLP-1 reseptör agonistinin, iNKT hücresi eksik farelerde de karaciğer yağlanmasını baskılabildiğini gördük. Bu bulgu, GLP-1 aracılı yolun iNKT hücrelerinden bağımsız işleyebileceğini işaret etti ve HDCA’nın anti-yaylanma etkilerini birden fazla ayrı yol üzerinden gerçekleştirdiğini öne sürdü.

Önemlisi, PPARα’ının bu yollar üzerinden karaciğer yağlanmasının iyileştirilmesinin temel olduğu bulduk. PPARα sinyalini aktive etmenin, karaciğer yağlanmasını azaltmak için ana terapötik mekanizma temsil edebileceğini ve yeni terapeutik stratejilerin geliştirilmesi için bir dayanak sağlayabileceğini gösteren bu birleşme.

HCPLive: HDCA vücut ağırlığını etkilemeden karaciğer yağını azalttı. Mevcut MASLD yaklaşımlarının çoğu kilo kaybına dayanırken, bu neden önemli?

Takashi Miki, MD, PhD: HDCA’nın karaciğer yağlanmasını vücut ağırlığı azalmasından bağımsız olarak azalttığını gördük. Bu önemli bir bulgu çünkü kilo kaybının kendisinin karaciğer yağlanmasına yararlı etkileri olduğu biliniyor. HDCA’ının kilo etkilemeden karaciğer yağını azaltabildiğini göstermek, anti-yaylanma etkisinin yalnızca kilo kaybının ikincil bir sonucu olmadığına, aksine karaciğere yönelik daha doğrudan metabolik bir etki yansıtıldığına işaret ediyor. Bu bulgu, HDCA’nın trigliserid birikmesini baskılama mekanizmalarını anlamaya dair önemli bir ipucu sağlıyor.