Kilo Verme İlaçınızı Hızlandırabilecek Oruc Hormonu

1 Nisan 2026 — Otuz yıl önce, New York City’deki Rockefeller Üniversitesi’ndeki bir laboratuvarda Jeffrey Friedman, MD, PhD, obeziteye ilişkin anlayışımızı sonsuza dek değiştirecek bir paradoks gözlemledi

Nadir bir fare türü olan denekler açgözlülükle yemek yiyordu ancak enerjileri yoktu. Kısırlardı, bağışıklık sistemleri zayıftı ve vücut ısısını düzenleyemiyorlardı. Obez görünüyorlardı ama sanki tükeniyormuş gibi davrandılar.

Moleküler genetik profesörü Friedman, “Hemen hemen her organ sistemi değiştirildi” diye hatırladı.

 dönüm noktası niteliğindeki 1994 tarihli makalesi‘de, farelerin beyne tok hissetmesini söyleyen leptin adı verilen bir hormonun eksik olduğunu bildirdi. İlaç üreticileri harekete geçti ve manşetler mucizevi bir kilo verme ilacının geleceğini müjdeledi. Ancak klinik deneyler yetersiz kaldı ve ilgi azaldı.

Dallas’taki UT Southwestern Tıp Merkezi’nde 30 yılı aşkın süredir yağ hücreleri üzerinde çalışan profesör PhD Philipp Scherer, “Klinik olarak, çok az istisna dışında, leptin tam bir fiyasko” dedi.

Friedman, leptini, vücutta ne kadar yağ bulunduğunu beyne bildirerek ağırlığı sabit tutan kimyasal bir haberci olarak tanımlıyor.

Yağ hücreleri çoğaldığında leptin yükselir ve beyne vücudun doyduğu sinyalini verir. Yağ azaldığında leptin azalır ve iştah artar. Leptindeki büyük bir düşüş açlık tepkisini tetikleyerek beyni ve vücudu enerji tasarrufu yapmaya zorlar.

Friedman, adını Yunanca’da zayıf anlamına gelen leptos kelimesinden alan hormonu keşfettiğinde, ilaç üreticisi Amgen bunun lisansını 20 milyon dolara aldı. Şirket yöneticileri basit bir çözüm hayal etti: Obez insanlara metreleptin (Myalept) adı verilen leptin benzeri bir ilaç verirseniz daha az yerler ve kilo verirler. Ancak bu yaklaşım yalnızca işe yaradı küçük bir insan alt kümesinde tıpkı o fareler gibi genetik olarak düşük leptin seviyesine sahiplerdi.

Görünen o ki çoğu insanda çok fazla leptin var; öyle ki leptin reseptörleri uyuşmuş durumda. Olarak bilinen durum leptin direnciTanımlanması zor ve rutin olarak test edilmiyor, ancak doktorlar bunun diğer sağlık sorunlarının yanı sıra doyumsuz açlığa, yavaş metabolizmaya ve inatçı kilo alımına yol açabileceğini söylüyor.

Friedman bunu tip 2 diyabetle karşılaştırıyor. Tip 1 diyabette insanlarda insülin eksikliği vardır. Çok daha yaygın olan tip 2’de çok fazla şey vardır; sistemlerini etkilerine karşı duyarsızlaştırırlar.

Araştırmalar, obezitesi olan kişilerin yüzde 10’undan azının leptinden yoksun olduğunu gösteriyor. Geri kalan %90 leptine dirençlidirler.

Bilim adamlarının ve ilaç geliştiricilerinin şu anda karşı karşıya olduğu soru şu: Leptini yükseltmek mi, düşürmek mi, yoksa mutlu bir ortam oluşturmak mı daha iyi? Bu hastaya bağlı olabilir.

Oral, Michigan endokrinolog, çaresiz bir babanın 14 yaşındaki kızını kucaklayarak kliniğine geldiği günü canlı bir şekilde hatırlıyor. Kız inceydi, zayıftı ve ağrılı lezyonlarla kaplıydı. Trigliseritleri sıra dışıydı ve karaciğeri çok büyüktü.

Oral, bu kadar az yağa sahip birinin neden şimdiye kadar gördüğü en kötü obeziteye bağlı komplikasyonlara sahip olabileceğini merak etti. Suçlunun, vücutta leptin yapmak için gerekli yağ hücrelerinin bulunmadığı nadir bir hastalık olan lipodistrofi olduğunu öğrendi.

Oral, “Şişmanlığa istemediğimiz bir şeymiş gibi bakma eğilimindeyiz” dedi. “Gerçekte enerjiyi depolayan ve her türlü önemli sinyali gönderen bu güzel dokudur.” Leptin sinyali olmadan beyin paniğe kapılır, üreme ve enfeksiyonla mücadele gibi görevleri duraklatarak tek bir göreve odaklanır: yiyecek bulmak.

Lipidleri depolayacak sağlıklı doku olmadığında, vücut onları uygunsuz yerlere sıkıştırır ve bu da yağlı karaciğer hastalığına ve ksantom adı verilen yağla dolu cilt lezyonlarına yol açar. Konjenital lipodistrofi tahmini etkiler 10 milyonda 1Oral, ancak 30 kadar diğer lipodistrofinin toplu olarak 10.000’de 1’i etkileyebileceğini söyledi. Yakın zamana kadar herhangi bir tedavisi yoktu.
Oral, 2000 yılının Temmuz ayında bu genç hastaya günlük leptin enjeksiyonu yapmaya başladığında bu durumu değiştirdi.

Oral, “Tüm laboratuvar testleri gözlerimin önünde normale döndü” dedi. “Hayatımın en mutlu anlarından biriydi.”

2014 yılında Oral, FDA’nın en ciddi lipodistrofi formları için metreleptini onaylaması konusunda ikna edilmesine yardımcı oldu. Ama onun işi bitmedi. O zamandan beri, metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili steatotik karaciğer hastalığı (eski adıyla alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı) için leptin tedavisine ilişkin klinik deneylerini yürüttü ve mütevazı sonuçlar elde etti.

Ayrıca İsviçre’den yeni araştırmasına işaret ederek, leptinin şiddetli anoreksiyası olan kadınlarda depresyonu ve huzursuzluğu hafifletebileceğini ve yeniden yemek yeme konusunda kendilerini iyi hissetmelerini sağlayabileceğini öne sürüyor.

“Yapmak isteyeceğiniz son şeyin beynine yemek istememeyle ilgili bir sinyal vermek olduğunu düşünürsünüz” diyen Oral, “ancak leptin aynı zamanda ‘Uçakta yeterli enerjim var ve başka şeyler düşünebiliyorum’ diyen mutlu bir sinyal de olabilir.”

Leptinin obezite tedavisindeki başarısızlığının kamuoyuna çokça duyurulmasının ardından, ilaç şirketleri bir sonraki kilo verme mucizesini aradılar.

Michigan Üniversitesi Michigan Beslenme Obezite Araştırma Merkezi direktörü PhD Randy Seeley ve Novo Nordisk ( Ozempic , Wegovy) ve Eli Lilly (Mounjaro, Zepbound) dahil olmak üzere birçok ilaç şirketi içinücretli danışman“Kimse para kazanmadı” dedi. Bu durum bir süre için Big Pharma’nın leptin araştırmalarını finanse etme iştahını köreltti. Ancak GLP-1 reseptör agonistlerinin gelişi ve olağanüstü başarısıyla bu hesap değişti. Seeley, “Bu tamamen farklı bir top oyunu” dedi.

GLP-1 agonistleri, muhtemelen insanları gıda kaynaklı toksinlerden korumak için evrimleşmiş bir yol aracılığıyla iştahı modüle eden bir bağırsak hormonunu taklit eder; bu da kronik mide bulantısını ve diğer mide-bağırsak sıkıntılarını açıklar.

Hayvan çalışmaları, farklı bir beyin mekanizmasıyla çalışan leptinin yüksek dozlarda verilebildiğini ve az bulantıyla ortaya çıktığını gösteriyor. Başka bir artı: Yağsız dokuyu korurken vücudun yağ yakmasını teşvik ettiği gösterilmiştir – bazılarının leptin yolunu hedef alan ilaç kombinasyonlarının GLP-1’lerle sıklıkla ilişkilendirilen kas kaybını en aza indirmeye yardımcı olabileceği teorisini geliştirmesine yol açtı.

GLP-1’ler kısa vadeli iştah kontrolünü yönetirken, leptin kiloyu sabit tutmak için uzun vadeli mekanizmalar üzerinde etkili olur. İnsanlar GLP-1 agonistleri ile kilo verdiklerinde leptin düzeyleri düşme eğilimi gösterir; bu da açlığı artırabilir, enerji tüketimini azaltabilir ve uzun vadede kilo korumayı sabote edebilir.

“Şimdi leptini tekrar eklersem, biyolojinizi normalleştirerek daha iyi kilo vermenizi sağlayabilir miyim?” Seeley sordu.

Laboratuvarı ve diğerleri bunu öğrenmeyi amaçlıyor.

Novo Nordisk ile birlikte yapılan ve Science Translational Medicinedergisinde yayınlanan adlı yakın tarihli bir çalışmada, Seeley’in ekibi nöronlarda hem leptin hem de GLP-1 reseptörlerini aktive eden bir molekül geliştirdi. İkili aktivasyonun, farelerde her iki reseptörün tek başına hedeflenmesinden daha fazla kilo kaybına yol açtığını buldular.
Kombinasyon, leptin eksikliği olan obez farelerde (diyet kaynaklı obezite olanlardan ziyade) en iyi sonucu verdi; bu, leptin hedefleme bileşeninin önemini gösteren bir bulgudur. Seeley, test ettikleri kombinasyondan daha iyi çalışan GLP-1’lerin bulunduğunu kabul etti, ancak kavram kanıtlama çalışması, kombinasyonların potansiyel sinerjisini göstermede ileriye doğru atılmış önemli bir adımdır. İlaç şirketlerinin diğer reseptörleri hedef alırken daha az GLP-1 aktive edici bileşik kullanıp daha az yan etkiyle kilo kaybına ulaşabilecekleri bir gün hayal ediyor.

The work could transform how researchers imagine and create new obesity treatments, opening the door “to co-targeting of short- and long-term regulatory pathways,” said Catherine Charneski, PhD, senior editor of the journal, in an accompanying summary.

Friedman’ınki de dahil olmak üzere diğer laboratuvarlar leptin direncini araştırıyor.

In one study, published in 2025, Friedman and his colleagues at Rockefeller University discovered cellular mechanisms responsible for keeping the brain’s energy center, the hypothalamus, from recognizing the leptin signal.

Daha da umut verici olanı, rapamisin olarak bilinen yaygın olarak kullanılan bir ilacın farelerde leptin duyarlılığını düzeltebildiğini buldular.

“Even though Jeff Friedman discovered this powerful hormone back in 1994, its full potential to help people lose weight hasn’t been realized because most obese patients have acquired resistance to leptin,” said Kristina Hedbacker, PhD, a co-author on the recent paper and member of Friedman’s lab. “Bu sorunu çözmenin bir yolu olabileceğini düşünmek gerçekten heyecan verici.”

Scherer farklı bir yaklaşım benimsiyor. Kendisi, leptini düşürmenin obezite, diyabet ve yaşa bağlı diğer birçok sağlık sorunuyla mücadelede anahtarı olabileceğini savunuyor.
Farelerde hormonu temizleyen ve nötralize eden bir monoklonal antikor geliştiren Scherer, “Hepimiz, eğer leptin yoksa büyük sorunların ortaya çıkacağı konusunda hemfikiriz. Ancak leptinin de karanlık bir tarafı var” dedi.

Aşırı leptinin leptin direncini artırabileceğini, diyabeti ve obeziteyi kötüleştirebileceğini ve fibroz ve kanser dahil diğer hastalık riskini artırabileceğini söyledi. Ancak modern beslenme biçimimiz nedeniyle neredeyse hepimizde, özellikle de yaşlandıkça çok fazla leptin salgılanır.

Scherer, bir gün leptin azaltma tedavilerinin hormon duyarlılığını yeniden sağlamak için kullanılabileceğini söyledi.

“Önerimiz devrim niteliğinde görünebilir ama bir bakıma hiç de öyle değil” dedi. “Bu sadece 30 yıllık araştırmalardan bildiklerimizi alıp tersine çevirmek. Sisteme nasıl daha fazla leptin katabileceğimizi düşünmek yerine, nasıl daha azına sahip olabileceğimizi ve aynı şeyi başarabileceğimizi düşünelim.”

Bilim adamları yeni ilaçlar üzerinde çalışırken, bazı araştırmalar leptin tepkinizi doğal olarak iyileştirebileceğinizi öne sürüyor: 

Uykuya öncelik verin. Araştırmalar, uyku eksikliğinin leptinin düşmesini tetikleyerek açlığı ve iştahı artırdığını gösteriyor. 

Yüksek oranda işlenmiş gıdalardan kaçının. İşlenmiş gıdalar iltihaplanmayı tetikleyebilir ve leptini artırabilir, bu da potansiyel olarak direnci kötüleştirebilir. Bir çalışmada, daha fazla işlenmiş gıda tüketen gençlerin leptin düzeyleri anlamlı derecede yüksekti. 

Düzenli olarak egzersiz yapın. Yüksek yoğunluklu egzersiz, beyindeki leptin sinyalini artırarak dirence karşı koyarken leptin seviyelerinin azaltılmasına yardımcı olabilir. 

Bol miktarda protein yiyin ve şekeri ve yağı sınırlayın. Bazı küçük çalışmalar, yüksek yağlı, yüksek şekerli, protein açısından düşük diyetlerin leptin direncini artırabileceğini öne sürüyor. 

Şok diyetlerden kaçının. Bunlar, çok hızlı bir şekilde çok fazla kilo kaybına neden olarak geri tepebilir, leptinin düşmesine ve iştahın artmasına neden olabilir.