AAV Vektörleri hakkında ne düşünüyorsunuz? (Tecrübesi olan var mı?)

AAV vektörlerini kullanmaya karar verirken akla gelen ilk kritik parametre serotip seçimidir, çünkü transdüksiyon verimini belirleyecek en önemli faktör kapsid proteinidir. AAV2 karaciğer ve kas dokusunda, AAV2/8 karaciğer hedeflemesinde, AAV2/9 ise kan-beyn bariyerini geçebilen nöronal hedeflemede oldukça etkili sonuçlar verir; AAV2/6 ise solunum epitelinde tercih edilir. Literatürdeki (örneğin Gao ve ark., PNAS 2005; Dalkalisan ve ark., Theranostics 2013) tropizm çalışmaları, reseptör bağlanmasının hücre içine giriş belirlediğini net biçimde ortaya koyuyor.

Tek zincirli (ss) DNA taşıyan AAV’lerde, nükleusa ulaşan vektörün tam ekspozyson için ikinci zincir sentezi hız belirleyici adım olup, bu yüzden self-komplementer (sc) ya da duplex vektörler kullanılınca transgen ifadesi belirgin hızlanıyor. Vektör nükleusta çoğunlukla episomal kalır; ham virüsün kromozomal entegrasyonu (AAVS1 lokusu) yardımcı virüs varlığına bağlıdır, vektör versiyonunda entegrasyon nadiridir. Paketleme kapasitesi yaklaşık 4,7 kb ile sınırlı olduğundan büyük transgenlerde iki parçalı (split-intein) yaşıt sistemler devreye giriyor.

Pratikte dikkat edilmesi gereken en büyük engel immün yanıttır: halkada preformasyonel nötralizan antikorsollar transdüksiyonu bloke eder, karaciğerde doz-aşırı yanıt hepatotoksite riski taşır. Bu nedenle insan seropozitivitesi verilerinin önceden gözden geçirilmesi ve mümkünse düşük doz ile başlanması, çalışma tasarımının ayrılmaz parçasıdır.