Kromozom Uçlarını Koruyan Proteinin Kas Yenilenmesinde Gizli Rolü Belirlendi

University of Pennsylvania’nın Perelman Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar, kromozom uçlarını korumakla görevli görülen TRF2 adlı proteinin, hasarlı kas dokusunun yeniden inşasında da kritik bir rol üstlendiğini ortaya koydu. Yapılan çalışma, bu proteinin eksikliğinde hasarlı kasın yağ ve skar dokusu birikimine dönüştüğünü gösterdi ve bulgular Duchenne kas distrofisi tedavileri ile kanser biyolojisi araştırmalarına ışık tutabilir.

Araştırma, Science Advances dergisinde yayımlandı. Çalışmaya göre TRF2 yalnızca kromozomları korumakla yetinmiyor; kas kök hücrelerinde hücreyi tanımlayan genetik talimatları koruyarak hasardan sonra kasın yeniden üretilmesine de katkı sağlıyor.

Kas Kök Hücrelerinin Kimliğini Kaybetmesi

Bilim insanları uzun süredir TRF2’nin esas olarak telomerlerde çalıştığını biliyor. Telomerler, kromozomların uçlarında bulunan koruyucu DNA kapakçıkları olup kromozomların bozulmasını ya da hücrelerin bunları kırık DNA parçası sanarak yanlış tanımlamasını engelliyor.

Kas kök hücreleri dokuda hasar oluşana kadar genellikle pasif kalır. Hasar meydana geldiğinde bu hücreler aktive olur, çoğalır, hasarlı bölgeyi yeniden inşa eder ve tekrar uyku haline dönen yerini alan yeni kök hücreler üretir.

Laboratuvar deneylerinde TRF2 miktarının, kas kök hücrelerinin dinlenme, dokuya onarım ve kendini yenileme aşamaları arasında geçtikleri sırada titiz bir zamanlamayla değiştiği görüldü. Proteinin miktarı hücrelerin bu durumlar arasında geçişini gösteren yükseliş ve düşüşlerle birlikte hareket ederek, TRF2’nin yeniden üretim sürecinin düzenlenmesinde yardımcı olduğunu işaret ediyor.

Bu proteinin eksikliğinde ne olacağını anlamak için araştırmacılar, laboratuvar farelerinde kas kök hücrelerinden TRF2’yi çıkardı. Hayvanların kasları başlangıçta normal görünüyor olsa da kas kök hücreleri stokları zamanla azalmaya başladı.

Bu durum, TRF2 kaybının diğer dokularda yarattığı etkiler göz önüne alındığında beklenmedikti; çünkü hücreler ölmedi. Aksine, kas kök hücreleri olarak işlev görebilecek moleküler özelliklerini yitirdiler.

Bu kimlik kaybı hasardan sonra ciddi sonuçlar doğurdu. Hasarlı bölgeler sağlıklı kasyi yeniden inşa etmek yerine yağ ve skar dokusu biriktirdi.

“Bu, TRF2’nin bu hücrelerdeki rolünü nasıl düşündüğümüzü tamamen değiştiriyor. Kimlik kaybının yarattığı etki, iyileşmenin hatta mümkün olup olmadığı açısından ciddi anlamılar taşıyor.”

Foteini Mourkioti, PhD — Penn Medicine Ortopedi Cerrahisi Yardımcı Profesörü ve çalışmanın baş yazarı

Mourkioti’nin ekibi ayrıca TRF2’yi Duchenne kas distrofisi fare modelinde de inceledi. Protein kas kök hücrelerinden çıkarıldığında hastalık çok daha hızlı ilerledi. Kas bozulması daha şiddetli hale geldi ve farelerin yaşam süreleri kısaladı.

Kanserle Olası Bir Bağlantı

Daha detaylı inceleme, TRF2’nin bu etkileri nasıl yarattığını ortaya koydu. Protein yalnızca kromozom uçlarında çalışmıyor; genom boyunca kas kök hücreleri kimliğini korumak için gereken genleri kontrol eden düzenleyici bölgelere de bağlanıyor.

Bu genomik bölgelerin çoğu, kanser tedavileri olarak da incelenen potansiyel hedefler olan G-katramer adı verilen ikincil DNA oluşumlarını içeriyor.

“TRF2’nin kas kök hücrelerinin kimliğini koruyarak hasarlı kasyi onarmaya yetenekli tuttuğunu gösteren bu ikincil DNA yapıları üzerinden çalıştığını bulduk. Bu tamamen beklenmedikti.”

Foteini Mourkioti, PhD

Bulgular, kas kök hücrelerine yenilenme yeteneklerini korumayı sağlayan biyolojik bir mekanizmayı ortaya koyuyor ve bu mekanizmanın farelerde Duchenne kas distrofisinin ilerlemesini etkileyebildiğini gösteriyor.

Kaçınılmaz sorunu çözmek için araştırmacılar, iskelet kasının olağanüstü yenilenme yeteneğine sahip olmasına rağmen kas dokusunda başlayan kanserlerin nispeten nadir olduğunu uzun süredir merak ediyor. Kas kök hücrelerinin TRF2’yi diğer dokulardaki hücrelerden nasıl farklı kullandığının belirlenmesi, kanser riskini artırırken dokuya onarım sağlayabilmek için yol gösterebilir.

Mourkioti ve meslektaşları şu anda, bu alışılmadık TRF2 kullanımının kas distrofisi için yeni tedavi yaklaşımlarına yol açıpçaçağını inceliyor. Aynı zamanda hastalığa daha duyarlı dokularda kanser biyolojisi konusundaki anlayışa katkı sağlayacağını umuyorlar.

Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri / Romatizma ve İskelet-Mekansel ve Deri Hastalıkları Enstitüsü’nün verdiği hibelerle desteklenmişti. Mourkioti ve ekibi, bu bulguların Duchenne kas distrofisi tedavileri için yeni yollar açması umuduyla çalışmalarına devam ediyor.