GLP-1 İlaçları Karaciğer Yağını Azaltırken PPARα’ya Bağımlı; iNKT Hücrelerine Gerekmeyebilir

Farelerde liraglutid, karaciğer yağlanmasını (steatozis) PPARα yoluyla azaltırken iNKT hücrelerinden bağımsız çalışıyor; bu durum bir GLP-1 reseptör agonisti ile PPARα kombinasyonunun umut verebileceğine işaret ediyor.

Semaglutid gibi glucagon-like peptide-1 (GLP-1) reseptör agonistlerinin, metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MASLD) üzerindeki etkilerinin arkasındaki mekanizmaların tam olarak anlaşılamaması nedeniyle Chiba Üniversitesi’nden araştırmacılar, GLP-1 sinyallemenin karaciğer yağını nasıl azalttığını incelemiş. Çalışma Cell Reports dergisinde yayımlanmış durumda.

Araştırma, asitlerin yağ asidi yıkımını tetikleyen genleri açan bir nükleer reseptör olan peroksizom proliferatör-aktivite reseptörü α (PPARα) etrafında dönüyor. Araştırmacılar, safasit hidrokolsik asidin (HDCA) farelerde karaciğer yağını azaltırken iki yol kullanarak PPARα’yı aktive ettiğini buldu: karaciğerdeki bağışıklık hücre popülasyonu olan invariant natural killer T (iNKT) hücreleri ve GLP-1.

“Her iki HDCA türü de GLP-1 reseptör agonisti liraglutid de farelerde güçlü anti-steatozik etkiler gösterdi; bu etki PPARα’ya bağımlıydı,” diyerek çalışmanın baş araştırmacısı ve Chiba Üniversitesi Tıp Fakültesi Lisansüstü Okulun Dekanı Takashi Miki, MD, PhD bir açıklamada belirtti.

GLP-1’in bağışıklık yolundan yararlanıp yararlanmadığını test etmek için ekip, liraglutidi normal farelere ve iNKT hücreleri, PPARα veya GLP-1 reseptörü eksik farelere verdi. Liraglutid, iNKT hücrei olmayan farelerde karaciğer yağını azaltmaya devam etti ancak PPARα’sız farelerde etki göstermedi; bu da GLP-1’in karaciğer yağına PPARα yoluyla, bağışıklık yolundan bağımsız olarak etki ettiğini gösteriyor.

HCPLive ile yazılı bir görüşmede Miki, bu bulguların klinikçilerin GLP-1 reseptör agonistlerinin hepatic etkilerini anlamaları için ne anlama gelebileceğini tartıştı. Aynı zamanda HDCA veya PPARα hedefli stratejilerin MASLD hastalarına ulaşmadan önce çözülmesi gereken soruları da ortaya koydu ve ekibinin bu çalışmayı MASH’a uzatma planlarını anlattı.

HCPLive: Liraglutid, karaciğer yağını iNKT hücrelerinden bağımsız olarak PPARα yoluyla azalttı. Bu, GLP-1 reseptör agonistlerinin hepatic etkilerini anlamamız için ne anlama gelebilir?

Takashi Miki, MD, PhD: Son yıllarda sayısız çalışma, MASLD hastalarında GLP-1 reseptagonistlerin faydalı etkilerini bildirdi. Ancak karaciğer etkilerinin arkasındaki mekanizmalar hâlâ tam olarak anlaşılamıyor; özellikle de GLP-1 reseptörlerinin hepatositlerde çok düşük düzeyde, eğer varsa bile ifade edildiği düşünüldüğü için.

Ayrıca önceki çalışmalar, iNKT hücreleri dahil içsel bağışıklık hücrelerinin hepatic steatozi düzenlemeye dahil olduğunu öne sürerek GLP-1 reseptör agonistlerinin iNKT hücrelerini aktive ederek hepatic steatozi baskılayabileceği ihtimalini ortaya koydu. Ancak bulgularımız bu hipoteze karşı çıkıyor. Bunun yerine sonuçlarımızın, GLP-1 reseptagonistlerin anti-steatozik etkilerini PPARα’yı içeren bir mekanizma yoluyla iNKT hücrelerinden bağımsız olarak uygulayabileceğini gösterdiği söylenebilir.

Bu durum, GLP-1 reseptör agonistlerinin hepatic eylemleri için yeni bir bakış açısı sağlıyor ve faydalarının, iştah ve vücut ağırlığı üzerindeki iyi yerleşmiş etkilerinin ötesinde metabolik yolları içerebileceğini işaret ediyor.

HCPLive: Bu bulgular fare modellerinden geliyor. HDCA veya PPARα hedefli stratejiler MASLD hastalarında test edilmeden önce hangi soruların yanıtlanması gerekiyor?

Takashi Miki, MD, PhD: Mevcut çalışmamız, yüksek yağ diyetinden kaynaklanan hepatic steatoziye karşı HDCA’nın koruyucu etkilerini farelerde kanıtladı ve arkasındaki bazı mekanizmaları aydınlattı. Ancak MASLD, basit steatozden metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatitis (MASH) gibi daha ileri durumlara kadar geniş bir karaciğer hastalığı yelpazesini kapsıyor. Bu nedenle önemli bir sonraki adımın, HDCA’ın MASH’ı ve olası hepatosellüler karsinom (HCC)’a ilerlemesini önleyebilir veya iyileştirebilir olup olmadığını belirlemek olması gerekiyor.

Ayrıca klinik uygulama düşünülmeden önce, daha ileri hastalık modellerinde HDCA’nın güvenliğini, etkinliğini ve etki mekanizmasını da ortaya koymamız gerekiyor.

HCPLive: Araştırmanız için bir sonraki adımlar neler ve klinikçilerin bu çalışmadan alması gereken şey ne?

Takashi Miki, MD, PhD: Önceki soruya verdiğim yanıttan bahsettiğim gibi, araştırmayı daha ileri bir MASLD evresi olan MASH’a uzatmak istiyoruz. Çalışmamızın ortaya çıkardığı önemli başka bir bulgu da liraglutidin anti-steatozik etkisinin PPARα eksik farelerde ortadan kalkmasıydı. Bu, PPARα sinyallemenin GLP-1 reseptagonistlerin faydalı hepatic etkilerini aracılık etmede önemli bir rol oynadığını öne sürüyor.

Bulularımıza dayanarak, GLP-1 reseptör agonistlerini PPARα aktive edicilerle birleştirmenin MASLD için umut verici bir terapötik strateji temsil edebileceğini düşünüyoruz. İnkretin sinyallemenin hepatic lipid metabolizmasıyla etkileşimi üzerine daha fazla araştırmayı teşvik etmesini ve nihayetinde MASLD için daha etkili tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunmasını umuyoruz.