Ronald Witteles, MD, CARDIO-TTRansform deneyinin başarısızlığına rağmen, gen susturucu terapilerin transthyretin (TTR) amyloidoz tedavisi için en etkili yöntemlerden biri olmaya devam ettiğini açıklıyor. Witteles, Avrupa Kardiyoloji Derneği Kongresi’nde yapılan sunumun ardından HCPLive ile yaptığı konuşmada, bu sonuçların gen susturucu ilaç sınıfı üzerindeki etkilerini değerlendirdi.
CARDIO-TTRansform deneyi, herediter ATTR polineuropatisinin tedavisinde zaten onaylanmış olan eplontersen adlı RNA’ya yönelik bir gen susturucuyu, 1432 hastada plasebo ile karşılaştırdı. Deney, kardiyovasküler ölüm ve tekrarlayan kardiyovasküler olaylardan oluşan birincil bileşik son noktasına ulaşamadı (oran oranı, 0,89; %95 güven aralığı, 0,73-1,09; P = 0,277), ancak yine de dolaşımdaki serum TTR’nin baskılanması sağlandı.¹
Bu sonuç, genel ATTR-CM popülasyonunda ve ayrıca başlangıçta stabilizatör kullanmayan alt grupta birincil son noktayı karşılayan ve vutrisiran adlı başka bir gen susturucunun değerlendirildiği HELIOS-B deneyinin sonuçlarıyla çelişiyor. Bu durum, vutrisiranın ATTR-CM tedavisinde onaylanmasına yol açtı.²
Witteles, bu farklı sonuçlara birkaç olası açıklama getirdi. CARDIO-TTRansform’da HELIOS-B’ye kıyasla daha yüksek oranda başlangıçta ve deney sırasında stabilizatör kullanımına dikkat çekti. Ayrıca, birincil son noktasındaki ölüm bileşeninin (kardiyovasküler ölüm yerine genel ölüm) farklı olduğunu ve eplontersen’in karaciğerdeki TTR baskılama oranının diğer terapilere göre daha düşük olabileceğini belirtti. Witteles, eplontersen’in başlangıçta stabilizatör kullanmayan hastalarda monoterapi grubunda fayda gösterdiğini ancak genel deney sonucunun negatif olduğunu vurguladı.
Witteles, gen susturucu sınıfının genel olarak zarar gördüğüne dair bir algı yaratmanın yanlış olacağını kesin bir şekilde ifade etti: “Bu sonucu bahane ederek, gen susturucuların üzerinde gereksiz bir leke bırakmaya çalışanlar, bu durumla tamamen aynı fikirde değilim,” dedi. “Bu sonuç, HELIOS-B’deki sağlam verileri veya ATTR polineuropatisinin tedavisinde kullanılan ve olağanüstü etkinlik gösteren diğer deneyleri geçersiz kılmıyor.”
Witteles, kombinasyon tedavisi (stabilizatör artı gen susturucu) ile monoterapi arasındaki konunun hala net olmadığını belirtti. “Bugün, 2 ay önce olduğumdan daha fazla tereddütle bir hastayı kombinasyon tedavisine başlatmayı düşünebilirim,” dedi. “Ancak genel olarak gen susturucular söz konusu olduğunda, üzerinde herhangi bir leke bırakılmamalıdır.”
Witteles, bu konuya ışık tutacak iki büyük Faz 3 deneyin devam ettiğini belirtti. TRITON-CM deneyi, yılda sadece iki kez uygulanan ve erken faz çalışmalarında %95’in üzerinde TTR baskılama sağlayan yeni nesil RNAi gen susturucu olan nucresiran’ı değerlendiriyor. MAGNITUDE deneyi ise karaciğerdeki TTR üretimini yaklaşık %90 oranında azaltmayı amaçlayan tek dozluk bir CRISPR gen düzenleme terapisi olan nexiguran ziclumeran (nex-z)’ın etkinliğini araştırıyor. Bu deneyin sonuçları, bu konudaki belirsizlikleri gidermeye yardımcı olacaktır.
“İyi haber şu ki, bu konuda cevaplar bulacağız ve bu konuda hala kesin bir yargıya sahip olanlar yanılıyor,” dedi Witteles. “Bu, çok açık olmayan bir konu ve birkaç yıl içinde sonuçlarını göreceğimiz iki büyük deney var; bunlar bize bu konuyu daha iyi anlamamızı sağlayacak.”
