Yeni bir araştırmaya göre, ketamin anestezisinden sonra erkek farelerde görülmeyen, dişi farelerin beyin tepkilerinde belirgin farklılıklar ortaya çıkıyor. Araştırma, stres hormonu kortikosteronun, dişi farelerde özel beyin bağışıklık hücrelerini harekete geçirerek yeni sinirsel bağlantıların oluşumunu sağladığını gösteriyor. Bu bulgular, cinsiyetler arasındaki hormonal ve bağışıklık yollarının, anesteziden sonra beynin kendini yeniden yapılandırma şeklini nasıl etkilediğine dair önemli kanıtlar sunuyor.
Ketamin, genellikle anestezi indüksiyonu, şiddetli ağrı yönetimi ve depresyon tedavisi için kullanılan bir ilaçtır. İlacın etki mekanizması, beyindeki belirli reseptörleri geçici olarak bloke ederek elektriksel sinyali azaltmaktır. Beyin, bu yaygın baskılamadan sonra kendini toparlamak ve uyum sağlamak için nöroplastisite adı verilen bir süreci kullanır. Nöroplastisite, beynin fiziksel yapısını ve fonksiyonunu yeniden düzenleme yeteneğidir; bu da yeni sinir hücreleri arasındaki bağlantıların oluşumuyla gerçekleşir.
Mikroglia adı verilen beyindeki bağışıklık hücrelerinin bu yeniden yapılanma sürecinde rol oynadığı bilinmektedir. Bu hücreler sürekli olarak çevrelerini tarar, hücresel atıkları temizler ve sinir hücreleriyle fiziksel olarak etkileşime girerek sinaptik bağlantıları şekillendirir. Önceki araştırmalar, erkeklerin ve kadınların ilaçlara karşı farklı bağışıklık ve metabolik tepkiler gösterebileceğini göstermiştir.
Sandra Siegert liderliğindeki bir araştırma ekibi, Allen Enstitüsü’nden araştırmacılarla birlikte bu çalışmayı yürütmüştür. Amaçları, mikroglia ile sinir hücreleri arasındaki ilişkinin cinsiyetler arasında farklılık gösterip göstermediğini araştırmaktır.
Araştırmacılar, erkek ve dişi farelere ketamin karışımının tek bir anestezi dozunu uyguladılar. Dört saat sonra, öncelikle görsel korteksten beyin dokusu örnekleri aldılar ve CD68 adı verilen bir proteini incelediler. CD68, beyin dokusundaki mikroglia hücrelerinin ne kadar aktif ve reaktif olduğunu gösteren bir belirteçtir. Araştırmacılar, sadece dişi farelerde CD68’in mikrogliadaki hacminin arttığını, erkek farelerde ise kontrol grubuna göre böyle bir artışın olmadığını tespit ettiler.
Bu süreci gerçek zamanlı olarak gözlemlemek için, araştırmacılar iki-foton mikroskobu kullanarak yaşayan, genetik olarak modifiye edilmiş farelerin beyinlerine inceleme yaptılar. On fareyi (beş erkek ve beş dişi) anestezi öncesinde, sırasında ve ketamin uygulamasından sonraki üç saate kadar izlediler. Yaklaşık bir saat sonra, dişi mikroglia hücrelerinin sinir hücrelerindeki küçük çıkıntılardan oluşan dendrit sırtlarıyla çok daha sık fiziksel temas kurmaya başladığı gözlemlendi. Buna karşılık, erkek mikrogliadaki aktivite tutarsızdı ve genel olarak grup halinde artış göstermedi.
Bilim insanları daha sonra, sinir hücreleri arasındaki iletişimi gösteren küçük uyarılmış postsynaptic akımları incelediler. Bu akımların frekansını üçer erkek ve dişi fareden alınan beyin dilimleri üzerinde ölçtüler. Dişi farelerde bu elektriksel akımların frekansı arttı, bu da yeni oluşan fonksiyonel sinaptik bağlantıları gösterdi. Sinir hücrelerindeki dendrit sırtlarının fiziksel yoğunluğuna bakıldığında, araştırmacılar kadınlarda kontrollere göre büyük bir göreceli etki büyüklüğü gözlemlediler, ancak spesifik sırt yoğunluğu sayıları istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Mikroglia’nın doğrudan rolünü test etmek için, başka bir grup dişi fareye PLX5622 adı verilen bir ilaç uygulandı. Bu ilaç, yaklaşık %80’i mikroglia hücrelerini ortadan kaldırdı. Bu mikroglia yokluğu olan dişilerde, ketaminin neden olduğu elektriksel sinyal frekansındaki artış gözlemlenmedi. Bu bulgu, gözlemlenen nöroplastisitenin mikroglia tarafından aracılık edildiğine dair kanıtlar sunmaktadır.
Bu yanıtın genetik olarak nasıl yönlendirildiğini belirlemek için, araştırmacılar dört dişi fareden alınan görsel korteksten toplam 36.701 bireysel hücrenin genetik materyalini analiz ettiler. Amaçları, ketamin uygulamasından iki saat sonra sıra dışı bir şekilde aktif olan genleri tespit etmektir. Bu analiz, Fkbp5 adı verilen bir geni işaret etti; bu gen, stresle ilişkili bir protein olan Fkbp51’i üretir. Daha sonra, beşer hayvanlık gruplarda doku boyama işlemi kullanılarak, Fkbp5 geninin ve bunun sonucunda ortaya çıkan proteinin sadece dişi farelerdeki mikroglia hücrelerinde yükseldiği doğrulanmıştır.
Bilim insanları daha sonra, Fkbp51 proteinini özel bir ilaç kullanarak veya mikrogliada Fkbp5 geninin spesifik olarak eksik olduğu genetik olarak modifiye edilmiş fareler kullanarak bloke ettiler. Her iki senaryoda da (beş hayvanlık gruplarda), dişi farelerde görülen mikroglia reaktivitesindeki artış ortadan kaldırıldı. Ayrıca, tipik olarak dişilerde gözlemlenen sinir hücrelerinde elektriksel sinyal frekansındaki artış da gerçekleşmedi. Bu, Fkbp5 gen yoluyla çalışan mekanizmanın, dişi mikrogliadaki tepkiyi yönlendirdiğini göstermektedir.
Çünkü Fkbp5 geni, hücrelerin stres hormonlarına verdiği tepkileri düzenler, araştırmacılar farelerde birincil stres hormonu olan kortikosteronun kan seviyelerini ölçtüler. Beşer hayvanlık gruplardan alınan kan örneklerinde, anestezi sonrası 30 dakika içinde kortikosteron seviyelerinin sabit kaldığı tespit edildi. 120 dakika sonra, dişi farelerde kontrol hayvanlarına göre yaklaşık üç kat daha yüksek bir mutlak kortikosteron artışı gözlemlendi. Erkek farelerde ise böyle bir gecikmeli hormon yükselişi görülmedi.
Bu hormon ile beyin değişiklikleri arasındaki bağlantıyı kurmak için, araştırmacılar bir grup dişi fareden adrenal bezlerini cerrahi olarak çıkardılar. Adrenal bezler, vücudun kortikosteron üretimi için ana kaynaktır. Bu farelere, normal günlük fonksiyonları sürdürmek için düşük dozda kortikosteron içeren su verildi. Bu adrenal bezi olmayan farelere ketamin uygulandığında, mikrogliada sinir hücreleriyle etkileşimde artış gözlemlenmedi.
Ancak, araştırmacılar bu farelere bir kortikosteron dozu enjekte ettiklerinde, üç hayvanın canlı görüntülemesi sırasında mikroglianın sinir hücreleriyle temasında ani bir artış gözlendi. Bu, hayvanların baz çizgisine göre çok büyük bir değişiklik temsil ediyordu ve 1,74’lük önemli bir istatistiksel etki büyüklüğüne sahipti. Ayrıca, ek kortikosteron verilen erkek farelerde de benzer bir ani yükseliş gözlemlendi. Bu, hormonun yeterli miktarda mevcut olması durumunda, her iki cinsiyette de mikroglianın etkileşimini belirlediğini göstermektedir.
Bu bulguları yorumlarken, bu çalışmanın tamamen bir fare modeline dayandığını unutmamak önemlidir. Fareler, insanlara göre farklı temel metabolik hızlara, hormon döngülerine ve bağışıklık yapılarına sahiptir. Farelerde gözlemlenen anestezi sonrası iyileşme zaman çizelgeleri, insanlarda doğrudan eşdeğer olmayabilir. Sonuçlar, memelilerdeki dolaşan stres hormonlarıyla ilişkili bir mekanizma olduğunu göstermektedir, ancak insan kadınların ketamin aldıktan sonra aynı mikrogliyal aktivasyonu yaşadığını garanti etmez.
Gelecekteki çalışmaların, ketaminin farklı dozlarının bu yolla nasıl etkileşime girdiğini araştırması gerekecektir. Bu özellikle, insan depresyon tedavilerinde kullanılan düşük, subanestezik ketamin dozları için önemlidir. Araştırmacılar ayrıca, bu hormonla yönlendirilen ağ yeniden yapılanma sürecine diğer beyin hücrelerinin (örneğin astrositler) katılıp katılmadığını da araştırmayı planlıyorlar. Bu biyolojik yolun anlaşılması, cinsiyetler arasındaki fizyolojik farklılıkları dikkate alan kişiselleştirilmiş tıbbi tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.
Çalışma, “
,” Alessandro Venturino, MohammadAmin Alamalhoda, Thomas Negrello, Kelly Jin, Cindy T. J. van Velthoven, Ryan John A. Cubero, Jake Yeung, Peter Koppensteiner, Bosiljka Tasic ve Sandra Siegert tarafından yazılmıştır.
