Ralinepag, Düşük Riskli Hastalarda PAH İlerlemesini Azaltıyor: Jean Elwing, MD

Ralinepag, parenteral prostacylinin sürdürülebilir maruz kalımını taklit edecek şekilde tasarlanmış, günlük tek doz alınan, seçici prostacyclin IP reseptör agonistidir. 687 katılımcının randomize edildiği, 350’sinin ralinepag, 337’sinin ise placebo aldığı faz 3 ADVANCE Outcomes çalışmasında, arka plan tedavisinin üzerine eklenen ralinepag, placebo’ya karşı klinik kötüleşme riskini %55 azaltmıştır (HR, 0.45; %95 IG, 0.33-0.62; P <.0001).1

Ralinepag aynı zamanda placebo’ya göre düzeltilmiş 6 dakikalık yürüme mesafesinde 20,4 m’lik bir iyileşme (P = .0033) ve 28. haftada placebo’ya göre NT-proBNP’de %24,3’lük bir azalma (P = .0013) sağlamıştır. Katılımcıların çoğu, yani %79,8, temel değerlerde zaten çift arka plan PAH tedavisi almaktaydı; ortalaması 439 m olan 6 dakikalık yürüme mesafesi ve 213 pg/mL ortanca NT-proBNP değerleriyle.

Bu ay Arizona, Phoenix’te düzenlenen CHEST 2026’da sunulan yeni bir analiz, katılımcıları 3 temel invaziv olmayan düşük risk kriterine göre stratifiklemiştir: 300 pg/mL altında NT-proBNP, 440 m üzerinde 6 dakikalık yürüme mesafesi ve WHO işlevsel sınıfı I veya II. Bu 3 kriterin tümünü karşılayan 213 katılımcı arasında ralinepag, placebo’ya karşı klinik kötüleşme tehlikesini yine %67 azaltmıştır (HR, 0.33; %95 IG, 0.12-0.92; P = .0338).2

En küçük alt küme olan, bu 3 kriterin hiçbirisini karşılamayan 84 katılımcı için tehlike azalması %40 olmuş ve güven aralığı 1.0’ı geçmiştir (HR, 0.60; %95 IG, 0.35-1.03; P = .0664). Bu alt küme analizini Cincinnati Tıp Fakültesi Solunum, kritik bakım ve uyku tıbbı bölümü öğretim üyesi, tıp profesörü Jean Elwing, MD yürütmüştür. Elwing, toplantı sırasında zaten geleneksel düşük risk hedeflerine ulaşmış hastalar için risk stratifiklemeli bulguların ne anlama geldiği konusunda HCPLive ile görüşmüştür.

HCPLive: Günlük tek doz alan oral prostacylin reseptör agonistinin dayanağı nedir?

Jean Elwing, MD: Prostacylin yolu, pulmoner arter hipertansiyonunun tedavi açısından temel hedeflerinden biridir. Prostacylin sinyal iletimi pulmoner vazodilatasyon sağlar ve antiproliferatif etkileri vardır; bu da onu PAH tedavisinin önemli bir bileşeni yapar. Ralinepag, sürdürülebilir reseptör aktivasyonu sağlamak amacıyla tasarlanmış, günlük tek doz alınan oral prostacylin IP reseptör agonistidir. Uzun etkili yarı ömrü, plazma konsantrasyonlarında nispeten düşük tepe-dip dalgalanmaları vardır ve metabolik aktivasyona gerek kalmadan kendi ana formunda farmakolojik açıdan aktiftir. Dayanak, uygun günlük tek doz alan oral bir formülasyon aracılığıyla sürdürülebilir prostacylin yolu tedavisini sağlamak ve parenteral veya inhalasyon yolu teslim sistemlerinin karmaşırlığı olmadan prostacylin yolu tedavisinden faydalanabilecek hastalar için ek bir seçenek sunmaktır. Önemlisi, ADVANCE Outcomes, arka plan PAH tedavisine ralinepag eklemenin placebo’ya karşı klinik kötüleşme riskini %55 azalttığını göstermiştir (HR 0.45; %95 IG 0.33-0.62; P <.0001) ve sürdürülebilir oral IP reseptör aktivasyonunun anlamlı klinik faydaya dönüştüğüne dair kanıt sağlamıştır.

HCPLive: Sonuçları invaziv olmayan düşük risk kriterlerine göre parçalamanızın nedeni nedir?

Jean Elwing, MD: Risk değerlendirmesi, PAH yönetiminde merkezdedir ve düşük risk durumuna ulaşmak önemli bir tedavi hedefidir. Ancak, geleneksel düşük risk kriterlerini karşılayan hastalar yine de hastalık ilerlemesi yaşayabilir. ADVANCE Outcomes’ta, katılımcıların çoğunda nispeten uygun temel özellikler vardı; ortalaması yaklaşık 439 m olan 6MWD ve ortanca NT-proBNP 213 pg/mL ile yaklaşık %80’i çift arka plan PAH tedavisi almaktaydı. Ralinepagın klinik faydasının farklı temel risk profillerinde, özellikle zaten düşük risk kriterlerine ulaşmış hastalarda tutarlı olup olmadığını anlamak istedik. 3 yerleşmiş Fransız invaziv kriterini kullandık: WHO işlevsin sınıfı I veya II, 440 m’den büyük 6MWD ve 300 pg/mL altında NT-proBNP ve hastaları 0, 1, 2 veya 3 kriterin tümünü karşılayıp karşılamadıklarına göre kategorize ettik. Bu yaklaşım, uygun klinik özelliklere sahip hastaların tedaviden yine ek fayda sağlayabildiğini incelememizi sağlamıştır.

HCPLive: 3 düşük risk kriterinin tümünü karşılayan hastalarda daha az klinik kötüleşme olayı vardı. Bu, düşük risk hastaları hakkında düşünmemizi değiştiriyor mu?

Jean Elwing, MD: Bu analizden çıkan en ilginç bulgulardan birinin bu olduğunu düşünüyorum. Tüm 3 düşük-risk kriterini karşılayan hastalar arasında, çalışma popülasyonunun yaklaşık üçte birini temsil edenlerde, ralinepag placebo’ya kıyasla klinik kötüleşme riskinde 67’lik nispi azalma ile ilişkilendirildi (HR 0.33; %95 GA 0.12-0.92; P=0.0338). Bu hastalarda ortalama başlangıç 6MWD’nin 500 m’nin üzerinde olması ve düşük NT-proBNP düzeyleri dahil olmak üzere uygun klinik özellikler vardı. Yine de tüm 3 geleneksel düşük-risk kriterini karşılamalarına rağmen, klinik kötüleşme yaşama potansiyelleri vardı ve ek tedavi iyileşmiş sonuçlarla ilişkilendirildi. Bu, önemli bir ayrımı pekiştiriyor: düşük risk, risksiz demek değildir. Güncel tedavi yaklaşımımız düşük-risk durumuna ulaşmayı ve bunu sürdürmeyi uygun biçimde vurguluyor; ancak bu bulgular, geleneksel düşük-risk eşiklerine ulaşmanın, ulaşılabilecek tedavi faydasının tamamını temsil etmeyebileceğini gösteriyor. Bu keşif amaçlı sonuçları, her düşük-risk hastanın ek tedaviye ihtiyacı olduğu anlamında yorumlamazdım. Aksine, bunlar sürekli risk değerlendirmesini, kalan hastalık yüküne dikkati ve daha ileri tedavi optimizasyonunun bireyselleştirilmiş değerlendirmesini destekliyor.

HCPLive: En yüksek-risk alt grubunda en belirsiz fayda vardı. Bu bulguyu nasıl yorumluyorsunuz?

Jean Elwing, MD: 3 düşük-risk kriterinden hiçbirisini karşılayan hastalarda 0.60’lık bir risk oranı vardı, bu da ralinepag ile klinik kötüleşme riskinde %40’lık nispi azalma anlamına geliyor; ancak güven aralığı 1.0’ı geçti (%95 GA 0.35-1.03; P=0.0664). Önemli bir husus, bunun en küçük alt grup olmasıydı, yalnızca 84 hastaydı ve sınırlı örneklem boyutu istatistiksel kesinliği azalttı ve bu alt grup içinde istatistiksel olarak anlamlı bir tedavi etkisi göstermeyi daha zorlaştırdı. Tedavi etkisinin yönü yine ralinepag lehineydi ve 4 risk grubunun tümünde uygun risk oranları gözlemledik. Ayrıca, 3 düşük-risk kriterinden hiçbirisini karşılayan hastaların kapsamlı risk değerlendirmesi araçlarına göre zorunlu olarak en yüksek risk kategorisinde olmadıklarını da fark etmek önemlidir; bu analiz, çok boyutlu tam bir risk sınıflandırması yerine, elde edilen düşük-risk kriterlerinin sayısına dayanıyordu. Bu nedenle bulguyu, bu daha küçük alt grupta daha büyük belirsizliğe dair kanıt olarak yorumlardım; daha az uygun başlangıç özelliklerine sahip hastaların ralinepagdan fayda görmemesine dair kanıt olarak değil. Bu sonuçlar, resmi etkileşim testi olmadan düşük-risk ile daha yüksek-risk hastaları arasında istatistiksel olarak daha büyük bir tedavi etkisi gösterildiği anlamında da yorumlanmamalıdır.

Editör Notu: Bu metin, dil bilgisi ve açıklık için yapay zeka araçları kullanılarak düzenlenmiştir. Elwing için açıklama: Acceleron, MerckActelion, Janssen, Aerovate, Altavant, Bayer, Gossamer Bio, Inhibikase, Liquidia ve United Therapeutics.

1. McLaughlin VV, Solum D, Lachant D, et al. Ralinepag for the treatment of pulmonary arterial hypertension (ADVANCE OUTCOMES): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet. Published online July 28, 2026. doi:10.1016/S0140-6736(26)01011-1
2. Elwing JM, Solum D, Cella D, et al. Ralinepag treatment effects across risk profiles: results from ADVANCE Outcomes. Presented at: CHEST 2026 Annual Meeting; October 18-21, 2026; Phoenix, AZ.