İsrail’de faaliyet gösteren Weizmann Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, hücrelerin kendini yok etme mekanizmasını devre dışı bırakarak hayatta kalabildiğini ve hasarlı dokuyu yeniden inşa edebildiğini ortaya koydu. Araştırmacılar, bu bulguyu Nature Communications dergisinde yayımladıkları çalışmada açıkladı. Kezzabet enstitüsünün moleküler genetik bölümünde yürütülen çalışma, hücre ölümüne yardım eden enzimlerin aslında hayatta kalma ve doku onarımı için de kullanılabileceğini gösterdi.
Deri, göz, ağız ve solunum yolları gibi organların yüzeyini örten epitel dokularının, ciddi hasarlardan sonra kendilerini yeniden inşa edebilme yeteneği uzun süredir biliniyordu. Bu tepki yaklaşık yarım yüzyıldır “kompensatuvar çoğalma” olarak adlandırılıyor. Ancak hücrelerin bu kadar kapsamlı bir yeniden büyüme sürecini nasıl tetiklediği tam olarak çözülmemiş bir gizem olmaya devam ediyordu. Araştırmacılar, 1970’lerde sinek larvalarına yüksek dozda radyasyon verildiğinde, epitel dokuda ciddi hasarlara rağmen larvaların tamamen işlevsel kanatlar üretebildiğini gözlemlemişti. Bu tür yenilenme tepkileri daha sonra insan dahil pek çok türde de görülmüştü.
Öldürücü Makine Hayatta Kalma Sağlıyor
Bilinen enzimlerin hücreleri yok etmek için kullanıldığı düşünülen kaspazlar, aslında hücrelerin ölümüne karşı dirençli hale gelmelerine de yardımcı olabiliyor. Bu hayatta kalan hücreler, hasarlı dokuyu yeniden inşa etmeye katılabilir ve gelecekteki yaralanmalara karşı daha dayanıklı hale gelebiliyor. Araştırmacılar, kaspaz enzimlerinin yalnızca hücre ölümünü değil, aynı zamanda yaşam için gerekli olan biyolojik süreçlere de katıldığını gösterdi.
Bu süreçte apoptoz adı verilen, hücrenin kontrollü biçimde kendini yok etmesi rol oynuyor. Hücreler yaşlandığında, hasar gördüklerinde ya onlara vakti doldu sinyali verildiğinde bu yolu izleyebiliyor. Süreç, önce bir başlatıcı kaspazı aktive eden, ardından hücre içindeki proteinleri parçayan etkili kaspazları devreye sokan birkaç enzim üzerinden ilerliyor.
Bu konuda öncü araştırmacı olan Eli Arama, bu ölümsüz kaspaz fonksiyonlarını ilk inceleyen bilim insanlarından biri olarak, bunların aynı zamanda kompensatuvar çoğalmayı da yönlendirebileceğini şüpheyle öne sürmüştü. Arama’nın laboratuvarında Tslil Braun’ın öncülüğünde çalışan ekibin, bu soruyu yanıtlamak için orijinal deneyi yeniden oluşturdu. Araştırmacılar, sinek larvalarına iyonlaştırıcı radyasyon vererek epitel dokusunun yenilenmesini çok daha detaylı biçimde izleyebilmek için modern genetik araçlardan yararlandı.
“Kendini yok etme düğmesine basmasına rağmen yine de hayatta kalan hücreleri tespit etmeye çalıştık. Bunu yapmak için başlatıcı kaspazın aktive edildiği ama yine de radyasyona dayanabildiği hücrelerde rapor veren gecikmeli bir sensör kullandık. Bu şekilde radyasyona dayanabildiğinden, hasarlı dokuyu tamamladığından ve 48 saat içinde neredeyse yarısını yenilediğinden ötürü DARE hücreleri adını verdik.”
Dr. Tslil Braun, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü
Bulgu yeni bir soruyu da beraberinde getirdi. DARE hücreleri onarılan dokunun neredeyse yarısını oluşturuyorsa, geri kalan kısım nereden geliyordu? Araştırmacılar, ölüme karşı aynı derecede dirençli olan ikinci bir hücre grubu keşfetti. Bu hücrelere NARE hücreleri denilen grup, tek bir önemli farkla ayrılıyordu: Başlatıcı kaspazları hiç aktive etmemişti.
“Kaspaza dirençli hücrelerin başka bir popülasyonunu tespit ettik, ancak DARE hücrelerinden farklı olarak başlatıcı kaspazın aktive olmadığını gözlemledik. Bunlara NARE hücreleri dedik. NARE hücreleri dokunun yenilenmesine katkıda bulunuyorlar, ancak yalnız başlarına bunu yapamazlar. DARE hücrelerini sistemden çıkardığımızda kompensatuvar çoğalma tamamen kayboldu. Doku içindeki ölü hücrelerin de bu ani yenilenmeye katkıda bulunduğunu gördük — DARE hücreleri, ölü komşularından gelen sinyaller tarafından aktive edildi.”
Dr. Tslil Braun, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü
DARE Hücreleri Ölüm Yargısından Nasıl Kaçıyor
Ekip, DARE hücrelerinin, komşu hücreleri apoptoza uğratan radyasyon dozlarına neden dayanabildiklerini araştırdı. Buldukları, ölüm sürecinin DARE hücrelerinin içinde normal biçimde başladığıydı. Başlatıcı kaspaz ayağa kalkıyordu, ancak yol, hücreyi yok eden infazcı kaspazların tamamlamasından önce takılıyordu.
“Bu hücrelerde başlatıcı kaspazın aktive edildiğini gözlemledik, ancak hücre ölüm süreci burada durdu ve infazcı aşamasına geçmedi. Bu durumdan bir molekül motoru sorumludur diye şüpheyle öne sürdük — bu protein başlatıcı kaspazı hücre zarına bağlayarak infazcı kaspazları aktive etmesini engelleyebilir. Gerçekten de, bu motor proteinini susturduğumuzda DARE hücreleri ölmeye başladı ve doku yenilenmesi bozuldu. Aynı motor proteininin aşırı aktive olması daha önce kanserli tümör büyümesiyle ilişkilendirilmişti, bu da bunun kanser hücrelerinin apoptozi kaçırmaya yarayan mekanizmaların birisi olabileceğini gösteriyor.”
Prof. Eli Arama, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü
Bu bağlantı özellikle önemli çünkü radyasyon gibi kanser tedavileri, genellikle tümör hücrelerini yeterince hasar vererek kendi kendini yok etmelerini tetiklemek üzerine kuruludur.
Hayatta Kalan Radyasyon Hücreleri Daha Zor Öldürülebilir Kılıyor
Radyasyon tedavisinden sonra geri dönen tümörler çoğu zaman daha agresif ve daha zor tedavi edilebiliyor. Araştırmacılar, ilk radyasyon dozunu hayatta kalan hücrelerin bu direnci gelecekteki hücre kuşaklarına aktarabildiğini öğrenmek istedi.
“İlk radyasyona dayanıklılığın, ilk radyasyona dayanıklı hücrelerin soyundan gelenlere aktarıldığını anlamak istedik. Aynı dokunun ikinci kez radyasyona maruz bırakıldığında, ilk birkaç saat içinde ölen hücre sayısı, ilk radyasyondan sonra görülenin yarısıydı ve ölen hücrelerin çoğu NARE popülasyonuna aitti. Yani DARE hücrelerinin soyundan gelenleri olağanüstü dirençliydi — orijinal dokudaki hücrelere göre hücre ölümüne karşı yedi kat daha dirençli. Bu, radyasyondan sonra geri dönen tümörlerin neden daha dirençli hale geldiğini açıklayabilir.”
Prof. Eli Arama, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü
Bulgular, ilk saldırıdan hayatta kalmak kalıcı bir biyolojik miras bırakabileceğini gösteriyor. DARE hücrelerinin soyundan gelenleri, hiç ilk radyasyon maruziyetini yaşamamış dokudaki hücrelere göre çok daha zor öldürülebiliyordu.
Bir Geri Bildirim Döngüsü Yenilenmeyi Kontrol Altında Tutuyor
Hızlı yenilenme ayrıca bir zorluk da barındırıyor. Hücrelerin, kaybedilen dokuyu değiştirmek için yeterli biçimde çoğalması gerekiyor, ancak bu büyüme sonunda durmalı. Aksi halde bir onarım tepkisi kontrolsüz çoğalmaya dönüşebilir.
Çalışmanın son aşamasında, DARE ve NARE hücreleri arasında bu dengeyi koruyan görünen bir sinyal sistemi ortaya kondu. DARE hücreleri, büyüme sinyalleri salgılayarak yakındaki NARE hücrelerinin büyümesini teşvik ediyor. Buna karşılık NARE hücreleri, DARE hücrelerinin büyümesini baskılayan sinyaller salgılıyor. İki hücre popülasyonu arasında aşırı büyümeyi önleyen bir negatif geri bildirim döngüsü keşfedildi.
“DARE hücreleri, büyüme sinyalleri salgılayarak yakındaki NARE hücrelerinin büyümesini teşvik ediyor. Buna karşılık NARE hücreleri, DARE hücrelerinin büyümesini baskılayan sinyaller salgılıyor. Aslında, aşırı büyümeyi önleyen iki hücre popülasyonu arasında bir negatif geri bildirim döngüsü keşfettik. Bu alışveriş, iki hücre popülasyonunun da yenilenmeyi desteklemesine izin verirken aşırı büyümeye sınırlar koyuyor.”
Prof. Eli Arama, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü
Doku Onarımından Kanser Tedavisine
Deneyler sineklerde yürütüldüğü için, aynı mekanizmalar insanlarda ne kadar yakın biçimde işlediğini belirlemek için ek araştırmalara ihtiyaç var. Ancak sinek modelleri, daha sonra insanlarda önemli paralellikler bulunan temel biyolojik süreçlerin ortaya çıkarılmasında defalarca bilim insanlarına yardımcı oldu.
“Umarız, sinek modellerinde çoğu zaman olduğu gibi, burada edinilen bilgiler insan dokularında büyüme ile hücre ölümüne karşı direnci dengeleyen mekanizmaları anlamaya dönüştürülebilir. Pek çok kanser, normal büyüme kontrolünü kaybetmiş epitel hücrelerinde başlıyor ve pek çok geleneksel kanser tedavisi bunları apoptoz yoluyla kendi kendini yok etmeye çalışıyor. Bulgularımız, bu tedavilerin neden bazen başarısız olduğunu ve nasıl iyileştirilebileceğini anlamak için yol açıyor. Sonuçlar aynı zamanda, yaralanmadan sonra sağlıklı dokunun yararlı yenilenmesini hızlandırabileceğimiz yeni yolları işaret ediyor.”
Prof. Eli Arama, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü
Bulgular, aynı biyolojik hayatta kalma sisteminin iki yüzünü vurguluyor. Sağlıklı dokunun yıkıcı hasarlardan kurtulmasına izin veren bir mekanizma, iyileşmeyi geliştirmek için kullanılabilecek potansiyeli taşıyor. Aynı zamanda kanser hücrelerinin bu mekanizmadan nasıl yararlanabileceğini anlamak, tümörlerin tedaviyi hayatta tutup geri dönmekten kaçınmasını önlemek için yeni stratejiler ortaya çıkarabilir.
Çalışmaya, Weizmann Enstitüsü Moleküler Genetik Bölümü’nden Naama Afgin, Dr. Lena Sapozhnikov ve Dr. Keren Yacobi-Sharon; Weizmann Enstitüsü Yaşam Bilimleri Merkezi Tesisleri Bölümü’nden Dr. Ehud Sivan; UMass Chan Tıp Okulu’ndan Prof. Andreas Bergmann ve İspanya’daki Severo Ochoa Moleküler Biyoloji Merkezi’nden Prof. Luis Alberto Baena-Lopez de katkıda bulundu. Eli Arama, Enstitü’nün Kanser Araştırması Harry Kay Profesörlüğü’ne sahip ve Crown İnsan Genom Merkezi’nin başkanı.
KLİNİK OKUR YORUMLARI (1)