Araştırmacılar, insanlarda yaşlanma sürecinde iltihabın sürmesine katkı sağlayan “zombi” hücrelerin çalışma mekanizmasını ortaya koydu. Sanford Burnham Prebys Tıp Keşif Enstitüsü, Mayo Clinic ve işbirliği içindeki kurumların araştırmacıları, mitokondri, hücre metabolizması ile kronik iltihap arasındaki hâlâ bilinmeyen bağlantının nasıl işlediğini belirlediler. Çalışmanın sonuçları Nature dergisinde yayımlandı ve farelerde bu sürecin bir kısmını durdurmak iltihabı azalttığını, sağlıklı yaşlanmayı desteklediğini gösterdi.
Kronik iltihap, daha çok ilerleyen yaşlarda görülen pek çok hastalığın artmasına eşlik eden bir durum olarak biliniyordu. Araştırmacılar, bu sorunun kökeninde hücre bölünmesi duran ama metabolik açıdan hâlâ aktif kalan senesans (yaşlanma) hücrelerinin bulunduğunu ve bu hücrelerin iltihap programını sürdüren molekülleri salgıladığını ortaya koydu.
“Zombi” Hücreler Neden İltihabı Besliyor?
Vücuttaki pek çok hücre bölünebiliyor; bu yetenek hem büyümemizi sağlıyor hem de yaralanmalardan sonra dokuların kendini tamir etmesine yardımcı oluyor. Ancak yaşlandıkça giderek daha fazla hücre senesans adı verilen bir duruma giriyor. Bu zombi benzeri senesans hücreleri bölünmeyi bırakıyor, fakat diri ve aktif kalıyorlar.
Bu konuda ortak muhabir yazarlardan biri olan Peter Adams, PhD, Sanford Burnham Prebys’teki Jeanne ve Gary Herberger Kanser Araştırması Liderliği Sandalyesi’nin sahibi olduğunu söyledi. Adams aynı zamanda Kanser Genomu ve Epigenetik Programı’nın müdürü ve profesörü.
“Senesans hücreler tamamen hareketsiz değildir. Metabolik açıdan hâlâ aktif kalıyorlar ve iltihap molekülleri salgılatan bir iltihap programına sahip oluyorlar.”
Peter Adams, PhD
Bu hücreler iltihap programını aktive ettiklerinde senesans-ilişkili sekreter fenotip (SASP) olarak adlandırılıyor. SASP’nin yaşlanmaya bağlı yaygın iltihabın yanı sıra çeşitli kronik hastalıklarla da ilişkilendirildiği biliniyordu.
Mitokondriler İltihap Genlerini Nasıl Açığa Çıkarıyor?
Senesans hücreleri artık bölünmese de enerji kullanmaya ve metabolik faaliyet yürütmeye devam ediyor. Araştırmacılar, bu hücrelerin mitokondrilерinin – hücrenin çoğu enerji üretiminden sorumlu yapılارının – sağlıklı hücrelerdekinden farklı davrandığını buldu.
Özellikle senesans hücrelerindeki mitokondriler, metabolizmaya katılan önemli bir molekül olan asetil-KoA’nın artmış miktarlarını üretiyordu. Asetil-KoA aynı zamanda DNA’nın sarıldığı sarmaşık benzeri proteinlere, yani histonlara da etkiyordu. Bu histonları değiştirerek asetil-KoA, DNA’nın paketleniş biçimini gevşetebiliyordu. Bu durum genetik kodu değiştirmiyordu; bunun yerine iltihaplı SASP yanıtıyla ilişkili belirli genleri daha erişilebilir hale getiriyordu.
Fakat araştırmacıların, senesans hücrelerinin neden sürekli olarak iltihap molekülleri saldırdığını açıklayan tek başına bu metabolik değişim yeterli değildi. Bir ikinci süreç de gerekliydi.
İki Mitokondriyal Sinyalin Birleşmesi
Senesans hücrelerini SASP’yi sürükleyen moleküler süreçlerin belirlenmesinde görev alan, Mayo Clinic’teki fizyoloji profesörü ve üst muhabir yazar João Passos’un laboratuvarının öncülüğünde yürütülen bu çalışmada ikinci bir mekanizma da ortaya kondu.
Sürekli hasar gören mitokondriler, genelde orada bulunması beklenmeyen hücrenin bazı bölgelerine DNA ve RNA sızdırabiliyordu. Bağışıklık sistemi, bu yanlış yerleşen genetik materyali tehlike sinyali olarak yorumluyordu ve buna bağlı bir iltihap yanıtını tetikliyordu.
“En az iki mitokondriyle ilişkili biyolojik yolun kesişimini gözlemesinin ardından, bu iki yolun ortaklığının SASP’yi desteklemesini engellemek için birini kesip kesemeyeceğimizi görmek istedik.”
Peter Adams, PhD
Başka deyimle araştırmacılar, iki ayrı mitokondriyal sürecin kesiştiğini buldu. Biri iltihaplı genleri açığa çıkarırken diğeri onları aktive etmek için gereken bağışıklık sinyalini sağlıyordu.
Metalik Sinyali Bloke Etmek İltihabı Azalttı
Bu olasılığı test etmek amacıyla araştırmacılar asetil-KoA üretimi için gerekli bir bileşeni taşıyan bir taşıma proteinini bloke eden CTPI-2 adlı bir ilaç kullandı.
Farelere uygulandığında CTPI-2, birden fazla dokuda iltihabı azalttı. Tedavi aynı zamanda yaşlanma sırasında doku işlevini ve sağlığın ömrünü iyileştirdi. Önemli olan nokta, sızan mitokondriyal DNA ve RNA’dan kaynaklanan bağışıklık sinyallerinin hâlâ mevcut olmasıydı; ancak asetil-KoA’ya bağlı metabolik sinyali zayıflatarak araştırmacılar SASP genlerine erişimi zorlaştırdı ve iltihap etkilerini azalttı.
“Sızan mitokondrilerden gelen bağışıklık sinyalleşmesi hâlâ mevcut olsa bile, metabolik sinyali bozmak SASP genlerini daha erişilemez hale getirdi ve işlevsel faydalar sağladı. Asetil-KoA’yı azaltmak ve dolayısıyla iltihabı düşürmek için CTPI-2 gibi seçici inhibitörleri kullanmak, yeni bir terapötik strateji olarak keşfedilmesi gereken bir yaklaşım.”
Peter Adams, PhD
Araştırmacılar, DNA erişilebilirliğini etkileyen metabolik sinyallere yön vermek, yaşlanmaya bağlı iltihabın azaltılması ve işlevsel gerilemenin önlenmesi için yeni bir yaklaşım olabileceğini vurguladı.
Bu bulgular, yaşlanma sırasında kronik iltihap ve doku işlevindeki gerilemeyi ele almak için kontrolü değiştiren metabolik sinyallerin yeni bir strateji sunabileceğini gösteriyor. Mayo Clinic’teki Passos laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Hélène Martini, yayının ilk yazarı.
KLİNİK OKUR YORUMLARI (1)