Yaşlanmayla Zayıflayan Kaslara Gizli Neden: Bilim İnsanlarından Önemli Keşif

Kas dokusu, farklı işlevlere sahip lif demetleri içerir. Hızlı kasılan lifler güçlü ve hızlı hareketler üretse de nispeten çabuk yorar. Buna karşılık yavaş kasılan lifler, sürdürülebilir aktiviteyi destekler ve kasların ihtiyaç duyduğu enerjinin büyük kısmını üreten hücre yapıları olan mitokondrilerin daha yüksek konsantrasyonunda bulunur.

İnsanlar yaşlandıkça kas gücü azalır ve mitokondriler verimliliğini kaybeder. Şaşırtıcı bir şekilde, yaşlanan kaslar, bu liflerin işlevini yitirmekte olan tam da mitokondrilere yoğun biçimde bağımlı olmasına rağmen, yavaş kasılan liflerin oranında artış gösterir. Araştırmacılar, kas kaybına yol açan birkaç koşulda benzer değişiklikler gözlemıştır.

Bu, önemli bir soruyu akla getiriyor: Kaslar, giderek daha az verimli hale gelen bir enerji üretim sistemine neden daha fazla bağımlı hale geliyor?

Kaslanma Yaşlanmasıyla İlişkilendirilen Kritik Bir Molekül

Bu bulmacayı araştırmak için bilim insanları, neredeyse yalnızca mitokondrilerin iç zarında bulunan özelleşmiş bir yağ molekülü olan kardiolipine odaklandı. Kardiolipin, mitokondriyel aktivite için gerekli olan zarın kendine özgü katmanlı yapısını korumaya yardımcı olur.

Kardiolipin eksik olduğunda mitokondriler yeterli enerji üretmekte zorlanır. Aynı zamanda, hücrelerin işlevini sürdürebilmesi için gereken kimyasal sinyalleri ve gerekli maddeleri üretme kapasitelerini de kaybederler.

Araştırmacılar, kardiolipin düzeylerinin hem farelerde hem de insanlarda yaşlanma veya hastalık sırasında kas mitokondrilerinde azaldığını tespit etti. Bu düşüş, mitokondrilerdeki yapısal bozukluklar ve normal işlev kaybıyla birlikte görülüyordu.

Kardiolipindeki bu azalmanın, bu değişikliklere doğrudan katkıda mı yoksa yalnızca bunların eşlik mi ettiğini belirlemek için ekip, genç farelerde kardiolipin düzeylerini deneytsel olarak düşürdü.

Sonuçlar, doğal yaşlanma sırasında yaşananlara yakından benziyordu. Kas lifleri, hızlı kasılan tipten yavaş kasılan liflere kaydı; bu da daha önce yaşlı farelerde ve insanlarda gözlemlenen desenle uyumluydu.

Daha da dikkat çekici bir şekilde, kardiolipinin yaklaşık üçte birine kadar normal konsantrasyonuna geri getirilmesi kas kaybını geri döndürmeye ve etkilenen hayvanlarda görilen erken ölümleri tamamen önlemeye başladı.

Neden Yaşlanan Kaslar Gücü Koruma İçin Feda Eder

Yapılan deneyler, bu dönüşüm için beklenmedik bir açıklama ortaya koydu. Yalnızca kas işlevinde bir bozulmayı temsil etmek yerine, yavaş kasılma liflerine doğru kayma koruyucu bir yanıt gibi görünüyor.

Kardiolipin konsantrasyonları düştüğünde, hasar görmiş mitokondriler çok daha büyük miktarlarda reaktif oksijen türleri (ROS) üretiyor. Bu son derece reaktif moleküller hücresel yapılara zarar verebilir, ancak aynı zamanda bir şeylerin yolunda gitmediğine dair sinyal verme konusunda da önemli bir rol oynar.

Araştırmacılar, ROS’un hızlı kasılma liflerinden yavaş kasılma liflerine geçişi başlatmaya yardımcı olduğunu buldu. Kardiolipini olmayan kas hücrelerini ROS’u azaltmak için bir antioksidanla tedavi ettiklerinde, dönüşüm daha belirginleşmedi.

ERRγ adlı bir protein, bu yanıtı koordine etmede merkez bir rol oynar. Hücrelere mitokondrilerini yeniden düzenlemelerini ve kas lifi özelliklerini değiştirmelerini yönlendirir. Bilim insanları laboratuvar ortamında büyütülmüş kas hücrelerinde ERRγ’yi baskıladıklarında, lif tipleri arasındaki geçiş tamamen durdu.

Ekip, yeniden düzenlenen liflerin kendilerini savunma şeklini de keşfetti.

Kardiolipini yetersiz olan fareler, kan akışlarından önemli ölçüde daha fazla glikoz emdi. Ancak kasları bu ek şekeri enerji üretmek için kullanmıyordu.

Bunun yerine, özel olarak işaretlenmiş glikozu izleyen deneyler, kas hücrelerinin şekeri kendi antioksidanlarını üretmek için yönlendirdiğini gösterdi. Bu da onları fazla ROS’un zararlı etkilerine karşı korumaya yardımcı oldu.

“Lif geçişi kasın başarısız olması değil, kasın gücü koruma için feda etmesi. Bu yüzden bu sürece müdahale etmek ters tekebilir: farelere ROS’yu temizlemeye yarayan antioksidanlar verdiğimizde kasları daha iyi değil, daha kötü durumdaydı,” diyor Kopenhag Üniversitesi’nden Yardımcı Profesör Fabian Finger; ilk ve ortak sorumlu yazar.

Kas Kaybını Tedavi Etmeye Yönelik Olası Yeni Bir Yaklaşım

Bulgular, yaşa bağlı kas kaybına yönelik olası tedavilere işaret etse de, koruyucu mekanizmayı ve kas kaybını geri döndürmeyi gösteren deneyler fareler üzerinde gerçekleştirildi. İnsan kas örnekleri yalnızca kardiolipin düzeylerinin insanlarda da yaşla birlikte azaldığını ortaya koymak için kullanıldı.

Yine de araştırmacılar kardiolipin üzerinde etki edecek bazı yöntemlere sahip.

FDA, yakın zamanda kardiolipini stabilize etmeye yönelik tasarlanan bir ilaç olan elamipretide için, nadir bir kalıtsal bozukluk olan Barth sendromu için hızlandırılmış onay verdi. Bu, molekülün hedef alınmasının tıbben mümkün olduğunu gösteriyor; sıradan yaşa bağlı kas kaybına karşı etkinliğinin ise hâlâ bilinmemesi.

Başka bir olası tedavi hedefi, kasların mitokondriyal strese uyum sağlamasına yardımcı olan protein olan ERRγ’dir.

ERRγ, nukleer reseptörler denilen bir protein ailesine ait. Bu proteinler, küçük molekülden üretilen FDA onaylı ilaçların yaklaşık yüzde 10 ile 15’i için zaten yerleşik hedeflerdir. ERRγ’yi aktive eden ilaçlar, diğer tıbbi uygulamalar için preklinik araştırmalarda ayrıca inceleniyor.

Bulgular, gelecekteki tedavilerin kardiolipin düzeylerini geri getirerek veya ERRγ tarafından kontrol edilen koruyucu uyumları etkileyerek işleyebileceğini gösteriyor.

“Beni en çok umutlandıran şey, kardiolipinin yalnızca kısmi bir şekilde geri getirilmesinin kası toparlamanın yeterli olması. Şimdiki soru, yaşayan kaslarda kardiolipini artırabilir ya da sağlıklı uyumları teşvik etmek için ERRγ’yi hedefleyebilir miyiz. Terapötik potansiyel de burada yatıyor,” diyor üst yazar Zachary Gerhart-Hines; Kopenhag Üniversitesi’ndeki NNF Temel Metabolizma Araştırmaları Merkezi’nden Doçent.

Araştırma, 20’den fazla kurumdan bilim insanlarını içermektedir. Çalışma, Kopenhag Üniversitesi’ndeki NNF Temel Metabolik Araştırmalar Merkezi ile Güney Danimarka Üniversitesi’ndeki Adisit İşaretleme Merkezi işbirliğiyle yürütülmüştür.

Finansal destek, Novo Nordisk Vakfı, Avrupa Araştırmalar Konseyi, Lundbeck Vakfı, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğer fon sağlayıcı kuruluşlardan sağlanmıştır.