Kidney Compass: FIND-CKD’nin Faydalarını Glomerülonefrit Hastalarında Genişletmesi
Brendan Neuen, MBBS, PhD, Shikha Wadhwani, MD, MS ile birlikte, FIND-CKD denemesinin glomerülonefrit (GN) alt grubuna ilişkin verilerini ve %23’lük risk azaltımını değerlendiriyor.
Kidney Compass’ın özel bir bölümünde, Shikha Wadhwani, MD, MS, düzenli ortağı Brendan Neuen, MBBS, PhD’ye “sıcak koltuğa” oturttuğu, diyabetik olmayan hastalarda eGFR düşüşünü yavaşlatan ve kardiyorenal riski %23 azaltan faz 3 denemesi olan FIND-CKD’nin sonuçları hakkında sorular soruyor. Bu analiz, Avrupa Böbrek Derneği (ERA) Kongresi’nde Haziran ayında sunuldu.
FIND-CKD aynı anda New England Journal of Medicine, JAMA ve The Lancet dergilerinde yayınlandı. Bu konuşma, denemenin neden gerekli olduğunu, tasarımını ve hasta grubunu, birincil GFR eğim bulgularını, GN ile ilgili sonuçları, güvenliği ve finerenone’un diğer kılavuzlara uygun tedavilerle nereye uyduğunu kapsıyor.
Wadhwani, böbrek hastalığı yönetiminin ne kadar ilerlediğini sorarak başlıyor. Neuen, diyabetik böbrek hastalığında artık 4 kanıtlanmış tedavi olduğunu belirtiyor: “4 temel yapı taşı”: renin-anjiyotensin sistemi (RAS) inhibisyonu, sodyum-glikoz kotransportör 2 (SGLT2) inhibitörleri, mineralokortikoid reseptör antagonistleri (MRA’lar) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri. Buna karşılık, diyabetik olmayan böbrek hastalığında sadece SGLT2 inhibitörlerinin RAS inhibitörlerine eklenmesi mümkün olmuştur, oysa dünya çapında böbrek hastalıklarının çoğunluğu diyabetten kaynaklanmamaktadır.
Neuen, fidélio ve figaro’nun diyabetik böbrek hastalığında finerenone’un faydalarını gösterdiğini belirtiyor. Mineralokortikoid reseptör antagonizmi, “aldosteron fazlalığının etkisini bloke ederek” inflamasyonu ve fibrizi azaltır; bu mekanizma glisemik kontrole bağlı değildir. Aynı mantıkla, aynı mekanizmanın diyabetik olmayan böbrek hastalığında da faydalı olup olmayacağı araştırılmıştır.
Neuen, FIND-CKD’nin 2020 yılında, DAPA-CKD sonuçları yayınlanmadan önce başlatıldığını ve SGLT2 inhibitörlerinin henüz yaygın olarak tavsiye edilmediği bir dönemde yapıldığını belirtiyor. Denemeye katılanların yaklaşık %17’si başlangıçta bir SGLT2 inhibitörü kullanıyordu; bu oran, tedavi standartları değiştikçe deneme süresince önemli ölçüde arttı.
Neuen, FIND-CKD’nin 25 ila 60 mL/min/1.73 m² eGFR ve 200 ila 500 mg/g UACR (idrar albümin/kreatinin oranı) veya ≥ 25 mL/min/1.73 m² eGFR ve > 500 mg/g UACR olan, maksimum tolere edilen RAS inhibisyonu kullanan 1584 hastanın dahil edildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir deneme olduğunu açıklıyor. Hastaların %17’si başlangıçta bir SGLT2 inhibitörü kullanıyordu. Diyabetik böbrek hastalığı, guideline önerilerine uygun olarak MRA kullanımının gerekli olduğu kalp yetmezliği ve son 6 ay içinde immünsüpresif tedavi gören glomerüler hastalıklar dahil edilmedi.
Neuen, denemenin birincil uç noktası olarak toplam GFR eğrisini kullandığını ve önceden belirlenen 0,7 mL/min/1.73 m² per yıl iyileşmeyi tespit etmeye yönelik olduğunu belirtiyor; bu etki fidélio’da gözlemlenmişti. Lesley Inker ve meslektaşlarının CKD-EPI konsorsiyumunda yaptığı çalışmalara göre, bu etki %23 oranında klinik olaylarda risk azalmasıyla ilişkilidir. Wadhwani, toplam eğim yerine kronik eğimin neden seçildiğini soruyor; Neuen, akut ve kronik tedavi etkisini içeren toplam eğrinin, böbrek sonuçları için daha geçerli bir gösterge olduğunu belirtiyor; ancak kronik eğri de uzun vadede klinik olarak önemlidir.
Başlangıç özellikleri: ortalama yaş yaklaşık 55 yıl, hastaların çoğunluğu erkek (%67) ve katılımcıların yarısı Asya’dan geliyordu. Ortalama eGFR 47 mL/min/1.73 m² ve medyan UACR 820 mg/g idi. Neuen, bu hasta grubunun önceki böbrek sonuçları denemelerine göre daha düşük kardiyovasküler risk taşıdığını belirtiyor; çünkü ateroskleroz ve kalp yetmezliği prevalansı daha düşüktü ve hastaların hiçbiri diyabetik değildi.
Neuen, finerenone kullananlarda plasebo grubuna göre 32 ay boyunca toplam GFR eğrisinde 0,7 mL/min/1.73 m² per yıl iyileşme olduğunu bildiriyor; bu etki böbrek hastalığının nedenine, eGFR’ye, albümin seviyelerine veya SGLT2 inhibitör kullanımına bakılmaksızın tutarlıydı. Kronik eğri, akut etkinin dışarıda bırakıldığı durumda daha büyük bir 1,2 mL/min/1.73 m² per yıl iyileşme gösterdi; bu da alt gruplar arasında tutarlıydı.
Birincil bileşik uç noktada (eGFR’de %57 azalma veya böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği hastaneye yatışı veya kardiyovasküler ölüm), finerenone kullananlarda %23 oranında risk azalması gözlemlendi; bu da denemenin gücünün yeterli olduğu bir değerdi. Ek olarak, albümin seviyelerinde yaklaşık %40’lık bir azalma, hafif bir kan basıncı düşüşü ve ortalama potasyumda 0,12 mmol/L artış gözlemlendi. Neuen, 0,7 mL/min/1.73 m² per yıl eğim etkisini, diyabetik olmayan hastalarda DAPA-CKD ve EMPA-KIDNEY’de gözlemlenen 0,5 ila 0,6 mL/min/1.73 m² per yıl etkileriyle karşılaştırıyor; bu da finerenone’un etkinliğinin en azından benzer olduğunu ve kombinasyon tedavisinin rolü olduğunu gösteriyor.
Wadhwani, bazı glomerüler hastalık denemelerinde olduğu gibi, FIND-CKD’deki plasebo grubunda albümin seviyelerinde önemli bir azalma olmadığını belirtiyor; bu durumun hastaların başlangıçta maksimum RAS inhibisyonu kullandığı için olabileceğini düşünüyor. Bu durum, finerenone’un protein düşürücü etkisini daha klinik olarak anlamlı hale getiriyor ve etkinin hızlı başladığını ve takip boyunca sürdüğünü gösteriyor.
FIND-CKD katılımcılarının yaklaşık %60’ında (1584’ünün 903’ü) bir glomerülonefrit tanısı vardı; bunların arasında IgA nefropatisi olan 416, fokal segmental glomeruloskleroz (FSGS) olan 215 ve membranöz nefropati olan 90 hasta bulunuyordu. Neuen, bu hastaların diğerlerine göre daha genç, daha çok kadın, daha yüksek eGFR, daha yüksek albümin seviyesi ve daha yüksek SGLT2 inhibitör kullanımı olduğunu belirtiyor.
Glomerülonefrit alt grubunda, toplam eğim etkisi genel deneme ile aynıydı (%0,7 mL/min/1.73 m² per yıl). EGFR’de %40 azalma veya böbrek yetmezliği gibi birincil uç noktada, finerenone kullananlarda %26 oranında risk azalması gözlemlendi; bu da albümin seviyelerinde %40 oranında azalmaya eşitti. Bu etkiler, SGLT2 inhibitör kullanımından bağımsız olarak ve farklı glomerülonefrit türlerinde tutarlıydı.
Neuen, biyopsi sonuçlarının mevcut olduğu hastaların çoğunda (yaklaşık %80) biyopsinin yapıldığı zamandan itibaren yaklaşık 3,5 yıl geçmiş olduğunu belirtiyor. Biyopsi sonuçlarının mevcut olduğu hastalara yapılan analizde de tutarlı ve bazı durumlarda daha büyük ve daha kesin tedavi etkileri gözlemlendi. Neuen, bu durumun şaşırtıcı olmadığını söylüyor; çünkü mineralokortikoid reseptör antagonizmi “birçok böbrek hastalığında ortak bir yol”dur ve tedavi etkinin mekanizmayla tutarlı olması beklenir.
Wadhwani, denemede immünsüpresif tedaviler kullanan hastaların dahil edilip edilmediğini soruyor. Neuen, böbrek sonuçları denemelerinde artık immünolojik tedavi gören hastaların da dahil edildiğini belirtiyor; çünkü MRA tedavisi ve immünolojik tedavi farklı, tamamlayıcı yolları hedefler ve mekanik olarak çelişkili olmamalıdır.
Neuen, genel güvenlik profilinin fidélio ve figaro’da gözlemlenenlerle tutarlı olduğunu bildiriyor; bu denemelerde 13.000’den fazla hastanın ortalama 3 yıl boyunca takip edildiğini belirtiyor. Hiperkalemi, finerenone kullananlarda plasebo grubuna göre daha sık (%17 vs %13) gözlemlendi; ancak hiperkalemi nedeniyle tedavinin kesilmesi nadirdi (yaklaşık %1). Glomerülonefrit alt grubundaki güvenlik bulguları genel deneme ile aynıydı.
Neuen, finerenone’un böbrek hasarının immünolojik nedenlerini hedeflemek yerine ortak yolları hedeflediğini ve bu nedenle immünolojik tedavilerle rekabet etmek yerine tamamlayıcı olduğunu belirtiyor. Ayrıca, immünolojik tedaviyle kontrol altına alınabilen durumlarda bile kalıcı proteinüri riskine dikkat çekiyor; aynı zamanda kalp yetmezeliğinin miyokard enfarktüsü veya inme yerine daha yaygın bir kardiyovasküler risk faktörü olduğunu vurguluyor.
Neuen, fidélio, figaro ve FIND-CKD’nin yaklaşık 14.500 katılımcıyı içeren diyabetik ve diyabetik olmayan hastalığı olan hastaların tümünü kapsayan bir analizden bahsediyor. Birleştirilmiş sonuçlar, böbrek hastalığının ilerlemesinde (%57 azalma veya böbrek yetmezliği) %23 oranında azalma ve diyaliz veya transplantasyon ihtiyacında %23 oranında azalma olduğunu gösterdi.
Kardiyovasküler ve ölüm sonuçlarında, birleştirilmiş analizde kalp yetmezliği hastaneye yatışı veya kardiyovasküler ölümde %20 oranında azalma, kardiyovasküler ölümde %18 oranında azalma ve genel ölümlülükte %12 oranında azalma gözlemlendi; bu etkiler böbrek hastalığının nedenine, böbrek fonksiyonuna veya SGLT2 inhibitör kullanımına bakılmaksızın tutarlıydı. Neuen, sonuçların finerenone’un “böbrek hastalığında guideline önerilerine uygun bir tedavi” olarak kullanılması gerektiğini gösterdiğini belirtiyor.
Wadhani, bazı glomerüler hastalık denemelerinde olduğu gibi, FIND-CKD’deki plasebo grubunda albümin seviyelerinde önemli bir azalma olmadığını belirtiyor; bu durumun hastaların başlangıçta maksimum RAS inhibisyonu kullandığı için olabileceğini düşünüyor. Bu durum, finerenone’un
