CRISPR Therapeutics tarafından geliştirilen ve ANGPTL3’ü hedefleyen deneysel in vivo CRISPR-Cas9 gen düzenleme tedavisi olan CTX310’un tek bir infüzyonu, lipid bozuklukları olan hastalarda yapılan Faz 1a çalışmasında, 1 yıl boyunca ANGPTL3, LDL kolesterol ve trigliseritlerde kalıcı düşüşler sağladı. Bu veriler, Avrupa Kardiyoloji Derneği Kongresi (ESC Congress 2026)’nde sunulduğu gibi, aynı zamanda New England Journal of Medicine dergisinde de yayımlandı.
Sıkça Sorulan Sorular
1 yıl sonra CTX310 verileri neler gösterdi? Tek bir infüzyon, lipid bozuklukları olan 15 hastadan oluşan Faz 1a çalışmasında, ANGPTL3’te (%-78.6), LDL kolesterolde (-%52.5) ve trigliseritlerde (-%47.8) düşüşler sağladı. CTX310 güvenli mi? Yeni tedaviye bağlı ciddi yan etkiler veya özel ilgi gerektiren yan etkiler görülmedi; infüzyonla ilişkili reaksiyonlar 2. derece şiddetteydi ve çözüldü, karaciğer fonksiyonlarında herhangi bir anormallik gözlenmedi. CTX310 geliştirme programının sonraki adımları neler? CRISPR Therapeutics, dirençli dislipidemilerde 0.8 mg/kg’lık sabit dozu değerlendiren Faz 1b çalışmasını yürütüyor; şiddetli hipertrigliseridemi kohortundan elde edilen verilerin ikinci yarıda paylaşılması bekleniyor.
ANGPTL3 genindeki fonksiyon bozuklukları, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltır. CTX310, lipid nanopartikül içinde bulunan CRISPR-Cas9 mRNA ve kılavuz RNA kullanarak bu etkiyi tek seferlik bir karaciğer gen düzenlemesiyle taklit eder. Mevcut veriler, 2025’te yayınlanan önceki bulguları genişletir ve tüm 15 Faz 1a katılımcısında ilk düşüşlerin zamanla devam edip etmediğini değerlendirir.
“Bu güncellemeyi önemli kılan şey, ANGPTL3, trigliseritler ve LDL’deki düşüşlerin tek bir infüzyonla sağlanmış olması ve bir yıl boyunca devam etmiş olmasıdır; bu durum, biyolojik etkinin sürdürüldüğünü gösteriyor,” diye belirtti Cleveland Clinic Heart, Vascular and Thoracic Institute’daki kıdemli araştırmacı ve baş akademik görevli Steven E. Nissen, MD.
CTX310 Faz 1a çalışmasının tasarımı ve 1 yıl verileri
Faz 1a çalışması, Avustralya ve Yeni Zelanda’da yürütülen (ACTRN12623000809639), hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi veya karışık dislipidemi olan 15 yetişkini içeren açık etiketli bir doz yükseltme çalışmasıydı. Katılımcılar, farklı kohortlara (homozigot ailevi hiperkolesterolemi, şiddetli hipertrigliseridemi, heterozigot ailevi hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi) göre 0.1, 0.3, 0.6, 0.7 veya 0.8 mg/kg (vücut ağırlığına göre) dozlarda intravenöz olarak CTX310 uygulandı. Araştırmacılar, çoğu katılımcının arka planda statin ve/veya ezetimibe kullandığını ve %40’ının PCSK9 inhibitörleri aldığını belirtti. En yüksek dozu alan 4 katılımcıda, ANGPTL3’te ortalama %-78.6 (aralık: %-89.0 ila %-63.1), LDL kolesterolde %-52.5 (aralık: %-84.2 ila %-24.4) ve trigliseritlerde %-47.8 (aralık: %-77.6 ila %-14.7) düşüş gözlendi. Tüm yüksek doz kohortunda, ANGPTL3 seviyeleri %89’a kadar düştü ve ortalama düşüş %79 olarak kaydedildi. Non-HDL kolesterol ve apolipoprotein B de sırasıyla %-52.0 ve %-37.2 oranında azaldı; bu değişikliklerin, ANGPTL3’ün trigliserit açısından zengin lipoprotein metabolizmasındaki rolü nedeniyle kardiyovasküler fayda sağlayabileceği belirtildi.
CTX310 güvenliği ve sonraki adımlar
Çalışmanın birincil amacı, tedaviye bağlı toksik etkiler de dahil olmak üzere yan etkileri değerlendirmekti; 1 yıl boyunca herhangi bir doz sınırlayıcı toksisite rapor edilmedi. Daha önce rapor edilen iki ciddi yan etkinin araştırmacılar tarafından CTX310 ile ilişkili olmadığı belirlendi; bunlardan biri daha sonra mevcut bir durum olarak tespit edildi ve uzatılmış takip sırasında yeni ciddi yan etkiler veya özel ilgi gerektiren yan etkiler görülmedi. Bir katılımcıda tedavi sonrası karaciğer enzimleri yükseldi, ancak çalışmanın geri kalanında başka karaciğer anormallikleri gözlenmedi; infüzyonla ilişkili reaksiyonlar 3 katılımcıda görüldü ve bunlar 2. derece şiddetteydi ve çözüldü.
“Yüksek kardiyovasküler risk taşıyan hastalar için en büyük zorluk, genellikle tedaviyi başlatmak değil, devam ettirmektir; çünkü günlük ilaçlar, birçok hastanın sürdüremeyeceği ömür boyu süren bir uyumu gerektirir,” diye belirtti Cleveland Clinic Koordinasyon Merkezi’nden araştırmacı ve tıbbi yönetici Luke Laffin, MD. “Tek bir infüzyonla sağlanmış kalıcı düşüşler, bu uyum sorununu çözmeye yardımcı olabilecek umut verici bir sinyaldir.”
CRISPR Therapeutics, şu anda dirençli dislipidemilerde 0.8 mg/kg’lık sabit dozu değerlendiren Faz 1b çalışmasını (NCT07491172) yürütüyor; şiddetli hipertrigliseridemi kohortundan elde edilen verilerin ikinci yarıda paylaşılması bekleniyor. Şirketin daha geniş in vivo kardiyovasküler gen düzenleme portföyünde, dirençli hipertansiyonu hedefleyen CTX340 ve yüksek lipoprotein(a) seviyelerini hedefleyen CTX321 de yer alıyor.
lipid disorders European Society of Cardiology (ESC) Congress 2026) 10.1056/NEJMc2609825
