Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları, iştahı baskılayarak vücut ağırlığını semaglutide ile benzer biçimde düşürebilecek doğal bir molekül keşfetti. Semaglutide, Ozempic’in etken maddesi olarak biliniyor. Hayvan çalışmalarında bu molekül, mide bulantısı, kabızlık ve ciddi kas kaybı gibi ilaçla ilişkili birkaç olumsuz etkiden de kaçındığı gözlemlendi.
Bu molekül BRP adıyla biliniyor ve semaglutide’nin kullandığından farklı ama ilişkili bir metabolik yol üzerinden çalışarak beynin ayrı bir nöron grubunu aktive ediyor. Bu ayrım, iştahı ve vücut ağırlığını daha hassas biçimde kontrol etme potansiyeli taşıyor.
Daha Hedefli Bir Yaklaşım
Semaglutide’nin hedef aldığı reseptörlerin beynin yanı sıra bağırsak, pankreas ve diğer dokularda da bulunduğunu açıklayan patoloji yardımcı profesörü Katrin Svensson, “İşte Ozempic’in sindirim kanalında gıdanın ilerlemesini yavaşlatma ve kan şekerini düşürme gibi yaygın etkilerinin nedeni bu” dedi. Buna karşılık BRP’nin hipotalamusta özellikle etki ettiğini vurgulayan Svensson, “BRP iştahı ve metabolizmayı kontrol eden hipotalamus bölgesinde seçici biçimde çalışıyor görünüyor” ifadelerini kullandı.
Hipotalamus, beynin derinliklerinde yer alan küçük bir bölge olup açlık, vücut ısısı, hormon aktivitesi ve enerji kullanımını düzenlemeye yardımcı oluyor. BRP’nin ağırlıklı biçimde bu alanda etki göstermesi, vücudun diğer bölgelerinde semaglutide kadar çok yan etki üretmeden iştah üzerinde etkili olabileceğini öne çıkarıyor.
Katrin Svensson, Stanford Üniversitesi Patoloji Yardımcı Profesörü ve Araştırmanın Senior Yazarı
Svensson, insanlarda bu molekülün klinik denemelerine yakın gelecekte başlanacak bir şirketi kurmuş durumda. Araştırma, 5 Mart’ta Nature dergisinde yayımlandı.
Sunulan Gizli Peptitleri Açığa Çıkan Yapay Zeka
Bu keşif yapay zekanın yoğun katkısıyla mümkün oldu ve araştırmacıların prohormon adı verilen bir protein grubuna bakabilmelerini sağladı. Prohormonlar, biyolojik görevlerini yerine getirmeden önce enzimler tarafından küçük parçalara, yani peptitlere bölünene kadar işlevsiz kalan öncü moleküllerdir. Bu peptitlerden bazıları hormon olarak davranır ve beyni ile vücudu etkileyen metabolik, iştahla ilgili gibi karmaşık süreçlerin sinyallerini taşır.
Bir prohormon tek başına birkaç farklı biçimde kesilerek pek çok olası peptit üretebilir. Gerçek peptit hormonlarının nispeten nadir olması ve normal protein işleme ve parçalanma sırasında oluşan sayısız sıradan parça arasında gizli kalması, biyolojik açıdan önem taşıyanları bulmayı zorlaştırır. Geleneksel laboratuvar yöntemleri peptitleri izole edip tanımlayabilir ancak süreç devasa veri miktarları üretebilir ve araştırmacıların anlamlı etki gösteren birkaç moleküle ulaşmak için yüz binlerce molekülleri sırayla incelemesi gerekebilir.
Ekip, insanlarda obeziteyle geçmişte ilişkilendirilen prohormone convertase 1/3 adlı enzim üzerine yoğunlaştı. Bu enzim, prohormonları belirli amino asit dizilerinde keser ve BRP üretiminin bir parçası olan glukagon benzeri peptid 1’in de kaynağıdır. GLP-1‘i vücutta semaglutide etkisini taklit ederek açlık ve kan şekerini düzenleyen bir moleküldür.
Tekrarlayan Peptitleri Bulan Bir Algoritma
Doku örneklerinden peptitleri elle ayıklayıp kütle spektrometrisi gibi yöntemlerle milyonlarca molekülleri tanımlamak yerine, araştırmacılar Peptide Predictor adlı bir bilgisayar algoritması geliştirdi. Program, prohormone convertazların proteinleri genellikle kesme bölgelerine sahip olup olmadıklarını insanın 20 bin protein kodlayan geninin tamamında aradı.
Araştırma alanını hücre dışı salgılanan proteinler üreten ve en az dört olası kesim bölgesi içeren genlere daraltan ekip, böylece inceleme için çok daha yönetilebilir bir grup elde etti. Bu süreç, 373 prohormona indirgenirken algoritmanın bulguların merkezinde yattığı vurgulandı.
Katrin Svensson
Algoritma, bu 373 proteinden prohormone convertase 1/3’nin 2.683 ayrı peptit üretebileceğini tahmin etti. Coassolo ve Svensson, ardından beyni etkileme olasılığı en yüksek diziler üzerine odaklanarak GLP-1’i de içeren 100 peptidi seçti ve bunların laboratuvar ortamında yetiştirilmiş nöron benzeri hücreleri aktive edip etmediklerini test etti.
Küçük Bir Peptit, Devasa Bir Etki
Beklenen biçimde GLP-1, nöron benzeri hücrelerin aktivitesini kontrol gruplarına göre üç katına çıkaran güçlü bir tepki verdi. Ancak yalnızca 12 amino asitten oluşan çok daha küçük bir peptit, kontrollerle karşılaştırıldığında nöronal aktiviteyi on kat artıran hatta daha çarpıcı bir yanıt ortaya koydu.
Araştırmacılar bu peptidi, ebeveyn prohormonundan BPM/retinoik asit inducible neural specific 2, yani BRINP2’ye (BRINP2-related-peptide) dayandığı için BRP adını verdi. Amino asitler proteinlerin ve peptitlerin temel yapı taşlarıdır. Çoğu tam boyutlu proteine kıyasla yalnızca 12 amino asitten oluşan bir molekül son derece küçüktür, fakat BRP ilk hücre testlerinde en güçlü yanıtı üretti.
Gıda Alımı Yüzde 50’ye Kadar Düştü
Araştırmacılar ardından BRP’yı metabolizma ve yeme alışkanlıklarını farelerden daha iyi yansıtan zayıf fareler ile minipiglerde test etti. Beslenmeden önce verilen kas içi enjeksiyon, her iki türde de bir sonraki saat içinde gıda alımını yüzde 50’ye kadar azalttı.
Ekip ayrıca obez farelere 14 gün boyunca günlük BRP enjeksiyonu yaptırdı. Ortalama olarak tedavi edilen hayvanlar üç gram ağırlık kaybetti ve bu kayıp neredeyse tamamı vücut yağından geldi; kontrol grubundaki fareler aynı dönemde yaklaşık üç gram kazandı.
Tedavi edilen farelerde ayrıca kan şekerini düzenleme ve insüline yanıt verme gibi ölçütlerde iyileşme görüldü. Bu göstergeler, vücudun kanındaki glikozu hücrelere taşıyan insülin hormonuna ne kadar etkili biçimde tepki verdiğini yansıtır.
Yaygın Yan Etkilerde Belirli İşaret Yok
Davranış testleri, tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hayvanlar arasında hareket, su tüketimi, kaygı benzeri davranış veya dışkı üretimi konularında anlamlı bir fark bulamadı. Dışkı üretiminde gözlemlenmeyen değişiklik özellikle dikkat çekiciydi çünkü semaglutide sindirimi yavaşlatıp kabızlığa yol açabilir.
Bazı mevcut kilo verme tedavileriyle ilişkilendirilen mide bulantısı benzeri yanıtların da BRP’de gözlemlenmediği, ayrıca kas kaybının da beklenmedik biçimde düşük kaldığı belirtildi. Beyin aktivitesi ve vücut fonksiyonları üzerine ek ölçümler de BRP’nin GLP-1 veya semaglutide tarafından aktive edilen yollardan farklı metabolik ve nöronal yollar üzerinden çalıştığını gösterdi.
Katrin Svensson
Bu bulgular, BRP’nin daha odaklı bir biyolojik yol üzerinden iştahı düşürebileceğini öne sürse de sonuçların şu an için yalnızca hayvan çalışmalarına sınırlı kaldığı vurgulanıyor.
İnsan Testlerinden Önce Karşılaşılan Sorular
Araştırmacılar şimdi BRP’ye bağlanan hücre yüzey reseptörlerini belirlemeye çalışıyor. Reseptörler, hormonlardan ve ilaçlar gibi kimyasal mesajcıların sinyallerini alan moleküler yapılardır. BRP’nin hangi reseptörü kullandığının belirlenmesi, peptidin iştahı ve metabolizmayı tam olarak nasıl değiştirdiğini anlamaya yardımcı olacak.
Ekip ayrıca BRP hedefine bağlandıktan sonra gerçekleşen tüm olay sırasını haritalandırmak istiyor. Başka bir zorluk ise süreklilik sorunu: küçük peptitler vücutta genellikle hızlı biçimde parçalanır ve etkilerini kısaltabilir. Araştırmacılar, BRP’nin eğer insanlarda etkili olursa daha pratik bir dozaj planıyla uygulanabilmesi için daha uzun sürmesini sağlayacak yolları araştırıyor.
“İnsanlarda obeziteyi tedavi edecek etkili ilaçların eksikliğini onlarca yıldır bir sorun olarak gündemde tutuyoruz” dedi Svensson. “Test ettiğimiz hiçbir şey semaglutide’nin iştahı ve vücut ağırlığını düşürme yeteneğine benzer bir sonuç vermedi. İnsanlarda hem güvenli olup hem de etkili olup olmadığını öğrenmek için çok meraklıyız.”
Katrin Svensson
Araştırma, University of California Berkeley; University of Minnesota ve University of British Columbia’dan araştırmacıların katkılarıyla yürütüldü. Çalışmayı, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin sağladığı hibeler (R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 ve GM113854), Stanford’ın SPARK Çevrimdışı Araştırma Programı, Stanford Bio-X, Stanford Anne ve Çocuk Sağlığı Araştırma Enstitüsü, Amerikan Kalp Derneği, Stanford Medicine Dekanlık Bursu, Carlsberg Vakfı ve Wu Tsai İnsan Performans İttifakı finanse etti.
Svensson ve Coassolo, BRP peptitleri için metabolik bozukluklara yönelik patentlere icatçı olarak katkı sağlıyor. Svensson ayrıca Merrifield Therapeutics şirketinin kurucularından biri.
KLİNİK OKUR YORUMLARI (1)